Forschungsergebnisse könnten die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Therapie stärken
Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Keytruda und Opdivo wirken, indem sie die T-Zellen des Immunsystems entfesseln, um Tumorzellen anzugreifen. Ihre Einführung vor einem Jahrzehnt bedeutete einen großen Fortschritt in der Krebstherapie, aber nur 10 % bis 30 % der behandelten Patienten erfahren eine langfristige Verbesserung. In einem heute online im Journal of Clinical Investigation (JCI) veröffentlichten Artikel beschreiben Wissenschaftler des Albert Einstein College of Medicine Ergebnisse, die die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Therapie stärken könnten.
Anstatt T-Zellen gegen Krebs zu sammeln, verwendete das Einstein-Forschungsteam verschiedene menschliche Immunzellen, die als natürliche Killerzellen (NK) bekannt sind – mit dramatischen Ergebnissen.
Wir glauben, dass die von uns entwickelte neuartige Immuntherapie ein großes Potenzial hat, in klinische Studien mit verschiedenen Krebsarten aufgenommen zu werden.“
Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., Studienleiter
Xingxing Zang ist Louis-Goldstein-Swan-Lehrstuhlinhaberin für Krebsforschung und Professorin für Mikrobiologie und Immunologie, Onkologie, Urologie und Medizin bei Einstein und Mitglied des Cancer Therapeutics Program des Montefiore Einstein Cancer Center.
Freund vom Feind unterscheiden
Die Oberflächen von Immunzellen sind mit Rezeptoren übersät, die als „Checkpoint“-Proteine bekannt sind und verhindern, dass Immunzellen über ihre üblichen Ziele (mit Krankheitserregern infizierte Zellen und Krebszellen) hinauslaufen. Wenn Checkpoint-Rezeptoren auf Immunzellen an Proteine binden, die von körpereigenen normalen Zellen exprimiert werden, bremst die Interaktion einen möglichen Angriff von Immunzellen. Teuflischerweise exprimieren die meisten Arten von Krebszellen Proteine, die an Checkpoint-Proteine binden und Immunzellen dazu bringen, sich zurückzuhalten und den Tumor nicht anzugreifen.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die entwickelt wurden, um Interaktionen zwischen Immunzellen und Krebszellen kurzzuschließen, indem sie entweder die Tumorproteine oder die Immunzellrezeptoren blockieren, die an Tumorproteine binden. Ohne Bremsen können Immunzellen Krebszellen angreifen und zerstören.
Neuer Fokus auf natürliche Killerzellen
Die begrenzte Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren veranlasste Dr. Zang und andere Wissenschaftler, Checkpoint-Signalwege zu untersuchen, an denen NK-Zellen beteiligt sind, die – wie T-Zellen – eine wichtige Rolle bei der Eliminierung unerwünschter Zellen spielen. Ein Krebszellenprotein namens PVR erregte bald ihre Aufmerksamkeit. „Wir haben erkannt, dass PVR ein sehr wichtiges Protein sein könnte, das von menschlichen Krebsarten verwendet wird, um den Angriff des Immunsystems zu behindern“, sagte Dr. Zang.
PVR-Protein fehlt normalerweise oder ist in normalen Geweben sehr knapp, wird aber in vielen Arten von Tumoren gefunden, einschließlich Dickdarm-, Eierstock-, Lungen-, Speiseröhren-, Kopf- und Hals-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie myeloischer Leukämie und Melanom. Darüber hinaus scheinen PVRs die Aktivität von T-Zellen und NK-Zellen zu hemmen, indem sie an ein Checkpoint-Protein namens TIGIT- binden, was zu Bemühungen führte, den TIGIT/PVR-Weg durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern zu unterbrechen, die gegen TIGIT hergestellt wurden. Derzeit laufen weltweit mehr als 100 klinische Studien zu TIGIT. Mehrere klinische Studien, darunter zwei große klinische Studien der Phase 3, konnten jedoch in letzter Zeit die Krebsergebnisse nicht verbessern.
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Unterdessen wurde festgestellt, dass das Krebszellenprotein PVR einen weiteren „Bindungspartner“ auf NK-Zellen hat: KIR2DL5. „Wir stellten die Hypothese auf, dass PVR die NK-Zellaktivität nicht durch Bindung an TIGIT, sondern durch Bindung an das kürzlich erkannte KIR2DL5 unterdrückt“, sagte Dr. Zang. Um dies herauszufinden, synthetisierten er und seine Kollegen einen monoklonalen Antikörper, der auf KIR2DL5 abzielt, und führten In-vitro- und In-vivo-Experimente mit dem Antikörper durch.
In ihrem JCI-Artikel zeigten Dr. Zang und Kollegen, dass KIR2DL5 ein häufig vorkommender Checkpoint-Rezeptor auf der Oberfläche menschlicher NK-Zellen ist, den PVR-Krebsproteine zur Unterdrückung von Immunangriffen verwenden. In Studien mit humanisierten Tiermodellen verschiedener menschlicher Krebsarten zeigten die Forscher, dass ihr monoklonaler Antikörper gegen KIR2DL5 – durch Blockieren des KIR2DL5/PVR-Signalwegs – es NK-Zellen ermöglichte, menschliche Tumore energisch anzugreifen und zu verkleinern und das Überleben der Tiere zu verlängern (siehe beigefügte Illustration). „Diese vorklinischen Ergebnisse wecken unsere Hoffnung, dass die Ausrichtung auf den KIR2DL5/PVR-Signalweg eine gute Idee war und dass der von uns entwickelte monoklonale Antikörper eine wirksame Immuntherapie sein könnte“, sagte Dr. Zang.
Einstein hat eine Patentanmeldung für den Immun-Checkpoint KIR2DL5/PVR einschließlich Antikörper-Medikamenten eingereicht und ist an einer Partnerschaft zur Weiterentwicklung und Kommerzialisierung der Technologie interessiert.
Dr. Zang hat zuvor mehr als 10 Immun-Checkpoint-Inhibitoren entwickelt und patentieren lassen. Einer dieser Inhibitoren wird jetzt in China in klinischen Phase-2-Studien getestet, an denen mehrere hundert Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, Nasen-Rachen-Krebs, Kopf-Hals-Krebs, Melanom, Lymphom) oder rezidivierendem Krebs beteiligt sind /refraktärer Blutkrebs (akute myeloische Leukämie, myelodysplastische Syndrome). Ein weiterer von Dr. Zangs Immun-Checkpoint-Inhibitoren wird ab dem nächsten Jahr in klinischen Krebsstudien in den Vereinigten Staaten evaluiert.
Quelle:
Albert-Einstein-College für Medizin
Referenz:
Ren, X., et al. (2022) Die Blockade des immunsuppressiven KIR2DL5/PVR-Signalwegs löst eine starke menschliche NK-Zell-vermittelte Antitumor-Immunität aus. Zeitschrift für klinische Untersuchung. doi.org/10.1172/JCI163620.
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