Neue Studien weisen auf eine breit anwendbare Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen hin

Zwei neue Studien der Washington University School of Medicine in St. Louis unterstützen die Entwicklung einer breit anwendbaren Behandlung für neurodegenerative Erkrankungen, die auf ein Molekül abzielt, das als zentraler Henker beim Tod von Axonen, der Verkabelung des Nervensystems, dient.

Die Blockierung dieses molekularen Henkers verhindert den Axonverlust, der mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde, von peripheren Neuropathien bis zur Parkinson-Krankheit und Glaukom bis hin zu amyotropher Lateralsklerose (ALS).

Die neuen Studien, die beide am 26. Oktober im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurden, enthüllen überraschende Details darüber, wie das Molekül -; genannt SARM1 -; löst den Axontod aus, der der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen zugrunde liegt. Die Forschung weist auch auf neue therapeutische Ansätze für Krankheiten hin, die durch Axonverlust definiert sind.

Wir brauchen dringend Behandlungen für neurodegenerative Erkrankungen. Angesichts der Beweise für die zentrale Rolle von SARM1 bei diesen Krankheiten sind wir sehr daran interessiert, Wege zu finden, dieses Molekül zu blockieren -; sei es mit niedermolekularen Inhibitoren oder gentherapeutischen Techniken. Unsere neuesten Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass wir möglicherweise auch in der Lage sein könnten, seine Fähigkeit, schädliche Neuroinflammationen anzutreiben, zu beeinträchtigen. Wir hoffen, dass diese Arbeit zu wirksamen neuen Therapien für eine Reihe von neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen führen wird.“

Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, Co-Senior-Autor, James S. McDonnell-Professor und Leiter der Abteilung für Genetik

Im Jahr 2017 entdeckten Milbrandt und Co-Seniorautor Aaron DiAntonio, MD, PhD, Alan A. und Edith L. Wolff Professor für Entwicklungsbiologie, dass SARM1 ein Enzym ist, das die Neurodegeneration fördern kann. Kurz darauf gründeten sie gemeinsam ein Start-up-Unternehmen namens Disarm Therapeutics, um die Entwicklung von Wirkstoffen voranzutreiben, die SARM1 zur Behandlung von Krankheiten hemmen, die durch Axondegeneration gekennzeichnet sind. Im Jahr 2020 wurde Disarm Therapeutics von Eli Lilly and Company übernommen, um die Entwicklung von SARM1-gerichteten Therapien für neurodegenerative Erkrankungen voranzutreiben.

In gesunden Neuronen ist SARM1 immer ausgeschaltet. Aber nach einer Verletzung oder aufgrund einer Krankheit wird SARM1 aktiv. Aktivierter SARM1 ist ein Brandstifter -; verbrennt so viel Zellenergie, dass die Axone nicht überleben können. Diese Energiekrise löst den Abbau von Axonen aus.

Um mehr über die Rolle von SARM1 bei der Auslösung der Axonzerstörung zu verstehen, untersuchten die Forscher ein mysteriöses und extrem seltenes progressives Neuropathie-Syndrom -; so selten, es fehlt ein Name. Diese seltene Krankheit erwies sich als gutes Modell für das allgemeine Verständnis der Rolle des Immunsystems bei neuroinflammatorischen Erkrankungen. Bei der Sequenzierung von Patientengenomen stellten die Forscher fest, dass der Axonverlust durch genetische Fehler im Gen NMNAT2 verursacht wurde, dessen normale Funktion SARM1 ausgeschaltet hält. Aufgrund dieser genetischen Fehler wird SARM1 ständig aktiviert, was die Axonzerstörung auslöst. Die Forscher verwendeten die CRISPR-Geneditierungstechnik, um diese Mutationen in Mäusen zu reproduzieren. Wie Menschen mit dem Syndrom überlebten diese Mäuse bis ins Erwachsenenalter, hatten jedoch eine Verschlechterung der motorischen Dysfunktion, den Verlust peripherer Axone und, was noch wichtiger ist, eine Infiltration von Immunzellen, den sogenannten Makrophagen.

Die Forscher waren überrascht, als sie feststellten, dass die Verringerung der Anzahl von Makrophagen den Axonverlust und die Krankheitssymptome bei den Mäusen umkehrte. Die Studie deutet darauf hin, dass SARM1 nicht nur direkt zum Axonverlust beiträgt, sondern auch eine Rolle beim Antreiben der Neuroinflammation spielt, die die Probleme nur verschlimmert. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass einige neurodegenerative Erkrankungen mit immunmodulierenden Medikamenten behandelt werden könnten, die Makrophagen oder andere entzündliche Immunzellen blockieren.

In der zweiten Veröffentlichung untersuchten die Forscher die mögliche Rolle von SARM1 bei der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2a, einer häufigen Form der erblichen peripheren Neuropathie und ein gutes Modell, um den Axonverlust allgemein zu untersuchen. Patienten mit dieser Krankheit haben einen fortschreitenden Verlust von motorischen und sensorischen Axonen und entwickeln Schwierigkeiten beim Gehen, Muskelschwäche und Kribbeln oder Brennen in Händen und Füßen. Die Krankheit wird durch eine Mutation in einem wichtigen Protein in den Mitochondrien, den Energiefabriken der Zellen, verursacht. Die Mutation in einem Protein namens Mitofusin2 beeinträchtigt die normale Funktion der Mitochondrien. Viel Forschung hat sich auf die abnormalen Mitochondrien konzentriert, in der Annahme, dass sie die Wurzel des Problems bei dieser Krankheit sein müssen.

Überraschenderweise fanden die Forscher heraus, dass die Deletion von SARM1 in einem Nagetiermodell der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2a die meisten Probleme der Tiere beendete -; unabhängig von den erkrankten Mitochondrien. Eliminierung von SARM1 blockiertem oder verlangsamtem Axontod, Muskelatrophie, mitochondrialen Anomalien und Problemen mit neuromuskulären Verbindungen, wo die Neuronen mit Muskeln in Verbindung stehen. Selbst wenn das mutierte Mitofusin2-Protein vorhanden war, schützte die Deletion von SARM1 die Mitochondrien vor weiterem Abbau und Funktionsstörungen.

„Wenn wir SARM1 blockieren, schützen wir nicht nur die Axone, wir erhalten viel gesündere Mitochondrien“, sagte DiAntonio. „Das war eine völlige Überraschung, aber wir hoffen, dass es bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen relevant sein könnte, bei denen die mitochondriale Schädigung im Mittelpunkt steht, wie z. B. die Parkinson-Krankheit, da viele neurodegenerative Erkrankungen eine Komponente der mitochondrialen Dysfunktion haben.“

Milbrandt und DiAntonio sind Mitbegründer, Mitglieder des wissenschaftlichen Beirats und Anteilseigner von Disarm Therapeutics, einer hundertprozentigen Tochtergesellschaft von Eli Lilly and Company. Disarm Therapeutics und Eli Lilly entwickeln auf SARM1 ausgerichtete Therapien für neurodegenerative Erkrankungen.

Quelle:

Medizinische Fakultät der Washington University

Referenzen:

• Dingwall CB, et al. Die Makrophagenverarmung blockiert die angeborene SARM1-abhängige Neuropathie. Zeitschrift für klinische Untersuchung. 26. Oktober 2022.
• Sato-Yamada Y, et al. Eine SARM1/mitochondriale Rückkopplungsschleife steuert die Neuropathogenese im Rattenmodell der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2A. Zeitschrift für klinische Untersuchung. 26. Oktober 2022.

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