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Neuer Ansatz zur Immuntherapie provoziert eine robuste Anti-Tumor-Immunantwort in präklinischen Modellen

Ein neuer Ansatz für die Krebsimmuntherapie, bei dem ein Typ von Immunzellen verwendet wird, um einen anderen zu töten, anstatt den Krebs direkt anzugreifen. provoziert laut Forschern der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York eine robuste Anti-Tumor-Immunantwort, die Eierstock-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsentumoren in präklinischen Krankheitsmodellen schrumpfen lässt. Die Ergebnisse wurden am 11. Oktober 2022 in der Zeitschrift Cancer Immunology Research veröffentlicht [https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075].

Die Studie beinhaltete eine Wendung einer Therapieform, bei der Immunzellen verwendet werden, die als CAR-T-Zellen bekannt sind. CAR-T-Zellen, die derzeit klinisch verwendet werden, sind so konstruiert, dass sie Krebszellen direkt erkennen und mehrere Blutkrebsarten erfolgreich behandelt haben. Es gab jedoch Herausforderungen, die ihren wirksamen Einsatz bei vielen soliden Tumoren verhindern.

Die meisten soliden Tumoren sind stark von einer anderen Art von Immunzellen, den Makrophagen, infiltriert. Makrophagen unterstützen das Wachstum von Tumoren, indem sie den Eintritt von T-Zellen in das Tumorgewebe blockieren, was verhindert, dass CAR-T-Zellen und die eigenen T-Zellen des Patienten die Krebszellen zerstören.

Um diese Immunsuppression an der Quelle anzugehen, konstruierten die Forscher T-Zellen, um einen „chimären Antigenrezeptor“ (CAR) herzustellen, der ein Molekül auf der Oberfläche von Makrophagen erkennt. Wenn diese CAR-T-Zellen auf einen Tumormakrophagen trafen, wurde die CAR-T-Zelle aktiviert und tötete den Tumormakrophagen.

Die Behandlung von Mäusen mit Ovarial-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsentumoren mit diesen auf Makrophagen gerichteten CAR-T-Zellen reduzierte die Anzahl der Tumormakrophagen, schrumpfte die Tumore und verlängerte ihr Überleben.

Das Abtöten von Tumormakrophagen ermöglichte den Maus-eigenen T-Zellen den Zugang zu den Krebszellen und deren Abtötung. Die Forscher zeigten ferner, dass diese Anti-Tumor-Immunität durch die Freisetzung des Zytokins Interferon-Gamma – ein Molekül, das an der Regulierung von Entzündungsreaktionen beteiligt ist – aus den CAR-T-Zellen angetrieben wird.

Unser ursprüngliches Ziel war nur, die CAR-T-Zellen zu verwenden, um die immunsuppressiven Makrophagen abzutöten, aber wir entdeckten, dass sie auch die Tumorimmunität stärken, indem sie dieses starke immunstärkende Molekül freisetzen. Es war ein Doppelschlag von dieser einzigen Behandlung.“

Brian Brown, PhD, leitender Autor, Direktor des Icahn Genomics Institute und stellvertretender Direktor des Marc und Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute (PrIISM) am Icahn Mount Sinai

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Die Verlagerung des Blicks auf CARs von Krebszellen auf Tumormakrophagen adressiert möglicherweise ein weiteres wichtiges Hindernis für die erfolgreiche Eliminierung solider Tumore mit CAR-T-Zellen. Es gibt nur sehr wenige Proteine, die ausschließlich auf Krebszellen und nicht auf gesundem Gewebe vorkommen und mit denen Krebszellen in soliden Tumoren direkt angegriffen werden können, ohne das gesunde Gewebe zu schädigen.

Die in Tumoren gefundenen Makrophagen, die die Immunität unterdrücken, sind bei verschiedenen Krebsarten sehr ähnlich und unterscheiden sich stark von Makrophagen in gesundem Gewebe. Dies hat zu einem Interesse an Makrophagen-depletierenden Wirkstoffen für die Krebstherapie geführt, aber bisher entwickelte Ansätze hatten in klinischen Studien nur begrenzten Erfolg.

„Unsere molekularen Studien an menschlichen Tumoren haben gezeigt, dass Makrophagen-Untergruppen in menschlichen Tumoren und nicht in normalen Geweben vorhanden sind und bei Tumoren und Patienten ähnlich sind. Auf Makrophagen ausgerichtete CAR-T-Zellen könnten also ein breiter Weg sein, um verschiedene Arten von soliden Tumoren anzugreifen und zu verbessern Immuntherapie“, sagte Miriam Merad, MD, PhD, Mitautorin der Studie und Direktorin von PrIISM.

Als nächstes arbeiten die Forscher an tumormakrophagenspezifischem CAR und erzeugen humanisierte Versionen der genetischen Anweisungen, damit sie in die eigenen T-Zellen von Krebspatienten eingeführt werden können.

Quelle:

Gesundheitssystem des Bergs Sinai

Referenz:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Das Targeting von Makrophagen mit CAR-T-Zellen verzögert das Fortschreiten solider Tumore und verbessert die Anti-Tumor-Immunität. Krebsimmunologische Forschung. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

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Daniel Wom

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