Rückgang spezifischer Proteinspiegel im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit, nicht die Bildung von Amyloid-Plaques
Neue Forschungsergebnisse der University of Cincinnati stützen die Hypothese, dass die Alzheimer-Krankheit durch einen Rückgang des Spiegels eines bestimmten Proteins verursacht wird – im Gegensatz zu einer vorherrschenden Theorie, die kürzlich in Frage gestellt wurde.
UC-Forscher unter der Leitung von Alberto Espay, MD, und Andrea Sturchio, MD, veröffentlichten die Forschung in Zusammenarbeit mit dem Karolinska-Institut in Schweden am 4. Oktober im Journal of Alzheimer’s Disease.
Die vorherrschende Hypothese in Frage stellen
Die Forschung konzentriert sich auf ein Protein namens Amyloid-Beta. Normalerweise übt das Protein seine Funktionen im Gehirn in einer löslichen, also wasserlöslichen Form aus, manchmal verhärtet es sich jedoch zu Klumpen, den sogenannten Amyloid-Plaques.
Die gängige Meinung auf dem Gebiet der Alzheimer-Forschung seit mehr als 100 Jahren besagt, dass Alzheimer durch die Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn verursacht wird. Espay und seine Kollegen stellten jedoch die Hypothese auf, dass Plaques einfach eine Folge des Rückgangs des Gehalts an löslichem Beta-Amyloid im Gehirn seien. Diese Werte sinken, weil sich das normale Protein unter biologischem, metabolischem oder infektiösem Stress in abnormale Amyloid-Plaques umwandelt.
„Das Paradoxe ist, dass bei so vielen von uns mit zunehmendem Alter Plaques in unserem Gehirn entstehen, und doch so wenige von uns mit Plaques später eine Demenz entwickeln“, sagte Espay, Professor für Neurologie am UC College of Medicine, Direktor und Stiftungsvorsitzender des James J. and Joan A. Gardner Family Center for Parkinson’s Disease and Movement Disorders am UC Gardner Neuroscience Institute und UC Health-Arzt. „Dennoch bleiben die Plaques im Mittelpunkt unserer Aufmerksamkeit, wenn es um die Entwicklung von Biomarkern und therapeutische Strategien geht.“
Sturchio wies darauf hin, dass viele Forschungsstudien und klinische Studien im Laufe der Jahre darauf abzielten, Amyloid-Plaques im Gehirn zu reduzieren, und einige haben die Plaques verringert, aber bis zur Ankündigung einer positiven Studie von Biogen und Eisai (Lecanemab) am 27. September konnte keine davon das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen. Noch wichtiger ist zur Untermauerung ihrer Hypothese, dass in einigen klinischen Studien, in denen der Gehalt an löslichem Beta-Amyloid gesenkt wurde, die klinischen Ergebnisse der Patienten schlechter ausfielen.
Ich denke, dass dies wahrscheinlich der beste Beweis dafür ist, dass die Reduzierung der löslichen Form des Proteins toxisch sein kann. Wenn das erledigt ist, geht es den Patienten schlechter.“
Andrea Sturchio, MD, Erstautorin und außerordentliche Forschungsdozentin am College of Medicine der UC
Forschungsergebnisse
Frühere Untersuchungen des Teams ergaben, dass unabhängig von der Bildung von Plaques im Gehirn Menschen mit hohen Konzentrationen an löslichem Amyloid-Beta kognitiv normal waren, während Menschen mit niedrigen Konzentrationen des Proteins eher an kognitiven Beeinträchtigungen litten.
In der aktuellen Studie analysierte das Team die Amyloid-Beta-Spiegel bei einer Untergruppe von Patienten mit Mutationen, die eine Überexpression von Amyloid-Plaques im Gehirn vorhersagen, was vermutlich die Wahrscheinlichkeit erhöht, an Alzheimer zu erkranken.
„Eine der stärksten Stützen für die Hypothese der Amyloid-Toxizität basierte auf diesen Mutationen“, sagte Sturchio. „Wir haben diese Population untersucht, weil sie die wichtigsten Daten liefert.“
Selbst bei dieser Patientengruppe, von der man annimmt, dass sie das höchste Risiko für eine Alzheimer-Krankheit hat, fanden die Forscher ähnliche Ergebnisse wie bei der Studie an der Allgemeinbevölkerung.
„Wir fanden heraus, dass Personen, die bereits Plaques in ihrem Gehirn ansammeln und in der Lage sind, hohe Mengen an löslichem Beta-Amyloid zu erzeugen, über einen Zeitraum von drei Jahren ein geringeres Risiko haben, an Demenz zu erkranken“, sagte Espay.
Die Forschung ergab, dass Menschen bei einem Ausgangswert an löslichem Beta-Amyloid im Gehirn von über 270 Pikogramm pro Milliliter kognitiv normal bleiben können, unabhängig von der Menge an Amyloid-Plaques in ihrem Gehirn.
„Wenn man sich von den Vorurteilen distanziert, die wir zu lange geschaffen haben, ist es nur zu logisch, dass ein neurodegenerativer Prozess durch etwas verursacht wird, das wir verlieren, Amyloid-Beta, und nicht durch etwas, das wir gewinnen, nämlich Amyloid-Plaques“, sagte Espay. „Degeneration ist ein Verlustprozess, und was wir verlieren, erweist sich als viel wichtiger.“
Nächste Schritte
Sturchio sagte, die Forschung schreite voran, um zu untersuchen, ob die Erhöhung des Gehalts an löslichem Amyloid-Beta im Gehirn eine vorteilhafte Therapie für Patienten mit Alzheimer sei.
Espay sagte, es sei wichtig sicherzustellen, dass die erhöhten Mengen des in das Gehirn eingeführten Proteins sich anschließend nicht in Amyloid-Plaques verwandeln, da die lösliche Version des Proteins für eine normale Funktion im Gehirn erforderlich sei.
In größerem Maßstab glauben die Forscher, dass eine ähnliche Hypothese darüber, was Neurodegeneration verursacht, auf andere Krankheiten angewendet werden kann, einschließlich Parkinson und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, wobei auch in diesen Bereichen derzeit geforscht wird.
Beispielsweise kann bei der Parkinson-Krankheit ein normales lösliches Protein im Gehirn namens Alpha-Synuclein zu einer Ablagerung namens Lewy-Körperchen verhärten. Die Forscher gehen davon aus, dass Parkinson nicht durch die Ansammlung von Lewy-Körperchen im Gehirn verursacht wird, sondern vielmehr durch einen Rückgang des normalen, löslichen Alpha-Synuclein-Spiegels.
„Wir befürworten, dass bei allen degenerativen Erkrankungen der Verlust normaler Proteine von größerer Bedeutung sein könnte als der messbare Anteil abnormaler Proteine“, sagte Espay. „Der Nettoeffekt ist ein Verlust und kein Gewinn an Proteinen, da das Gehirn mit dem Fortschreiten dieser Krankheiten immer weiter schrumpft.“
Espay sagte, er stelle sich eine Zukunft mit zwei Ansätzen zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen vor: Rettungsmedizin und Präzisionsmedizin.
Rettungsmedizin sieht aus wie die aktuelle Arbeit, bei der untersucht wird, ob die Erhöhung der Spiegel wichtiger Proteine wie Amyloid-Beta zu besseren Ergebnissen führt.
„Interessanterweise bewirkt Lecanemab, das Anti-Amyloid-Medikament, von dem kürzlich als vorteilhaft berichtet wurde, etwas, was die meisten anderen Anti-Amyloid-Behandlungen nicht bewirken, zusätzlich zur Amyloid-Reduzierung: Es erhöht den Spiegel des löslichen Amyloid-Beta“, sagte Espay.
Alternativ geht es bei der Präzisionsmedizin darum, tiefer zu verstehen, was überhaupt dazu führt, dass der Gehalt an löslichem Amyloid-Beta sinkt, sei es ein Virus, ein Toxin, ein Nanopartikel oder ein biologischer oder genetischer Prozess. Wenn die Grundursache angegangen wird, müssten die Proteinspiegel nicht erhöht werden, da keine Umwandlung von löslichen, normalen Proteinen in Amyloid-Plaques stattfinden würde.
Espay sagte, dass die Präzisionsmedizin die Tatsache berücksichtigen würde, dass kein Patient dem anderen gleicht, und so individuellere Behandlungen ermöglichen würde. Fortschritte in der Präzisionsmedizin machen die Forscher durch das Cincinnati Cohort Biomarker Program, ein Projekt, das darauf abzielt, neurodegenerative Erkrankungen nach biologischen Subtypen zu unterteilen, um auf Biomarkern basierende Therapien auf diejenigen abzustimmen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren.
„Das Cincinnati Cohort Biomarker Program ist bestrebt, in diesem Jahrzehnt auf den ersten Erfolg in der Präzisionsmedizin hinzuarbeiten“, sagte Espay. „Durch die Erkennung biologischer, infektiöser und toxischer Subtypen von Parkinson und Alzheimer werden wir über spezifische Behandlungen verfügen, die das Fortschreiten der Betroffenen verlangsamen können.“
Quelle:
Referenz:
Sturchio, A., et al. (2022) Hochlösliches Amyloid-β42 sagt eine normale Wahrnehmung bei Amyloid-positiven Personen mit Alzheimer-verursachenden Mutationen voraus. Journal of Alzheimer’s Disease. doi.org/10.3233/JAD-220808.
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