Studie beleuchtet, wie Schmerzneuronen den Darm vor Schäden schützen

Schmerz ist seit langem als eines der zuverlässigsten Werkzeuge der Evolution anerkannt, um das Vorhandensein von Schäden zu erkennen und zu signalisieren, dass etwas nicht stimmt -; ein Warnsystem, das uns sagt, dass wir innehalten und auf unseren Körper achten sollen.
Aber was, wenn Schmerz mehr ist als nur eine Alarmglocke? Was, wenn der Schmerz an sich schon eine Form des Schutzes ist?
Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der Harvard Medical School legt nahe, dass dies bei Mäusen durchaus der Fall sein könnte.
Die am 14. Oktober in Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass Schmerzneuronen im Mausdarm das Vorhandensein von schützendem Schleim unter normalen Bedingungen regulieren und Darmzellen dazu anregen, während Entzündungszuständen mehr Schleim freizusetzen.
Die Arbeit beschreibt die Schritte einer komplexen Signalkaskade, die zeigt, dass Schmerzneuronen in direktem Austausch mit schleimhaltigen Darmzellen, den sogenannten Becherzellen, stehen.
Es stellt sich heraus, dass Schmerz uns auf direktere Weise schützen kann als seine klassische Aufgabe, potenzielle Schäden zu erkennen und Signale an das Gehirn zu senden. Unsere Arbeit zeigt, wie schmerzvermittelnde Nerven im Darm mit nahe gelegenen Epithelzellen kommunizieren, die den Darm auskleiden. Das bedeutet, dass das Nervensystem eine wichtige Rolle im Darm spielt, die nicht nur ein unangenehmes Gefühl vermittelt, und dass es eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Darmbarriere und einem Schutzmechanismus bei Entzündungen spielt.“
Isaac Chiu, Study Senior Investigator, außerordentlicher Professor für Immunbiologie, Blavatnik Institute at HMS
Ein direktes Gespräch
Unser Darm und unsere Atemwege sind mit Becherzellen übersät. Becherzellen, die nach ihrem becherartigen Aussehen benannt sind, enthalten gelartigen Schleim aus Proteinen und Zuckern, der als Schutzschicht wirkt, die die Oberfläche von Organen vor Abrieb und Beschädigung schützt. Die neue Forschung ergab, dass Becherzellen im Darm schützenden Schleim freisetzen, wenn sie durch direkte Interaktion mit schmerzempfindlichen Neuronen im Darm ausgelöst werden.
In einer Reihe von Experimenten beobachteten die Forscher, dass Mäuse, denen Schmerzneuronen fehlten, weniger schützenden Schleim produzierten und Veränderungen in ihrer mikrobiellen Zusammensetzung im Darm aufwiesen -; ein Ungleichgewicht zwischen nützlichen und schädlichen Mikroben, bekannt als Dysbiose.
Um zu klären, wie dieses schützende Übersprechen zustande kommt, analysierten die Forscher das Verhalten von Becherzellen in Gegenwart und Abwesenheit von Schmerzneuronen.
Sie fanden heraus, dass die Oberflächen von Becherzellen eine Art Rezeptor namens RAMP1 enthalten, der dafür sorgt, dass die Zellen auf benachbarte Schmerzneuronen reagieren können, die durch diätetische und mikrobielle Signale sowie mechanischen Druck, chemische Reizung oder drastische Temperaturänderungen aktiviert werden .
Die Experimente zeigten ferner, dass diese Rezeptoren mit einer Chemikalie namens CGRP verbunden sind, die von nahe gelegenen Schmerzneuronen freigesetzt wird, wenn die Neuronen stimuliert werden. Die Forscher fanden heraus, dass diese RAMP1-Rezeptoren auch in menschlichen und Maus-Becherzellen vorhanden sind, wodurch sie auf Schmerzsignale ansprechen.
Experimente zeigten ferner, dass das Vorhandensein bestimmter Darmmikroben die Freisetzung von CGRP aktivierte, um die Darmhomöostase aufrechtzuerhalten.
„Dieser Befund sagt uns, dass diese Nerven nicht nur durch akute Entzündungen ausgelöst werden, sondern auch zu Beginn“, sagte Chiu. „Nur normale Darmmikroben in der Nähe zu haben, scheint die Nerven zu kitzeln und bewirkt, dass die Becherzellen Schleim freisetzen.“
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Diese Rückkopplungsschleife, sagte Chiu, stellt sicher, dass Mikroben Signale an Neuronen senden, Neuronen den Schleim regulieren und der Schleim die Darmmikroben gesund hält.
Neben der mikrobiellen Anwesenheit spielten auch Ernährungsfaktoren eine Rolle bei der Aktivierung von Schmerzrezeptoren, wie die Studie zeigte. Als Forscher Mäusen Capsaicin gaben, den Hauptbestandteil von Chilischoten, der für seine Fähigkeit bekannt ist, intensive, akute Schmerzen auszulösen, wurden die Schmerzneuronen der Mäuse schnell aktiviert, was dazu führte, dass Becherzellen reichlich schützenden Schleim freisetzten.
Im Gegensatz dazu waren Mäuse, denen entweder Schmerzneuronen oder Becherzellrezeptoren für CGRP fehlten, anfälliger für Colitis, eine Form der Darmentzündung. Der Befund könnte erklären, warum Menschen mit Darmdysbiose anfälliger für Kolitis sind.
Als die Forscher Tieren, denen Schmerzneuronen fehlten, schmerzsignalisierendes CGRP verabreichten, erlebten die Mäuse eine rasche Verbesserung der Schleimproduktion. Die Behandlung schützte Mäuse auch in Abwesenheit von Schmerzneuronen vor Colitis.
Der Befund zeigt, dass CGRP ein wichtiger Auslöser der Signalkaskade ist, die zur Sekretion von schützendem Schleim führt.
„Schmerzen sind ein häufiges Symptom chronisch entzündlicher Erkrankungen des Darms wie Kolitis, aber unsere Studie zeigt, dass akute Schmerzen auch eine direkte schützende Rolle spielen“, sagte der Erstautor der Studie, Daping Yang, ein Postdoktorand am Chiu Lab.
Ein möglicher Nachteil der Schmerzunterdrückung
Die Experimente des Teams zeigten, dass Mäuse, denen Schmerzrezeptoren fehlten, auch schlimmere Schäden durch Kolitis erlitten, als sie auftrat.
Angesichts der Tatsache, dass Schmerzmittel häufig zur Behandlung von Patienten mit Kolitis eingesetzt werden, kann es wichtig sein, die möglichen nachteiligen Folgen einer Schmerzblockade zu berücksichtigen, sagten die Forscher.
„Bei Menschen mit einer Darmentzündung ist Schmerz eines der Hauptsymptome, also könnte man denken, dass wir den Schmerz behandeln und blockieren wollen, um das Leiden zu lindern“, sagte Chiu. „Aber ein Teil dieses Schmerzsignals könnte als neuraler Reflex direkt schützend sein, was wichtige Fragen darüber aufwirft, wie man Schmerzen sorgfältig so behandelt, dass sie nicht zu anderen Schäden führen.“
Darüber hinaus kann eine Klasse gängiger Migränemedikamente, die die Sekretion von CGRP unterdrücken, das Darmbarrieregewebe schädigen, indem sie diese schützende Schmerzsignalisierung stören, sagten die Forscher.
„Angesichts der Tatsache, dass CGRP ein Mediator der Becherzellfunktion und der Schleimproduktion ist, was passiert, wenn wir diesen Schutzmechanismus bei Menschen mit Migräne chronisch blockieren und wenn sie diese Medikamente langfristig einnehmen?“ Chiu sagte. „Werden die Medikamente die Schleimhaut und die Mikrobiome der Menschen beeinträchtigen?“
Becherzellen haben mehrere andere Funktionen im Darm. Sie bieten einen Durchgang für Antigene -; Proteine, die auf Viren und Bakterien gefunden werden und eine schützende Immunantwort des Körpers auslösen -; und sie produzieren antimikrobielle Chemikalien, die den Darm vor Krankheitserregern schützen.
„Eine Frage, die sich aus unserer aktuellen Arbeit ergibt, ist, ob Schmerzfasern auch diese anderen Funktionen der Becherzellen regulieren“, sagte Yang.
Eine weitere Untersuchungsrichtung, fügte Yang hinzu, bestünde darin, Störungen im CGRP-Signalweg zu untersuchen und festzustellen, ob Fehlfunktionen bei Patienten mit genetischer Prädisposition für entzündliche Darmerkrankungen eine Rolle spielen.
Quelle:
Referenz:
Yang, D., et al. (2022) Nozizeptorneuronen steuern Becherzellen über eine CGRP-RAMP1-Achse, um die Schleimproduktion und den Schutz der Darmbarriere anzutreiben. Zelle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.
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