Studie deckt neue Regeln für die Abstammungsprogression auf
Der Hypothalamus, eine der komplexesten Hirnregionen im Nervensystem von Säugetieren, enthält eine erstaunliche Heterogenität von Neuronen, die endokrine, autonome und Verhaltensfunktionen regulieren. Es reguliert nicht nur die Nahrungsaufnahme, die Wasseraufnahme, die Körpertemperatur, den circadianen Rhythmus und den Schlaf, um das Überleben einzelner Organismen zu erhalten, sondern steuert auch den Beginn der Pubertät und das Fortpflanzungsverhalten, um die Brutpopulation zu erhalten.
„Was die Pubertät auslöst“ ist eine der 125 großen Fragen, die in der 125. Jubiläumsausgabe des Magazins Science gestellt werden. Forscher unter der Leitung von Prof. WU Qingfeng vom Institut für Genetik und Entwicklungsbiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften haben herausgefunden, dass die Entwicklungsprogrammierung des Beginns der Pubertät von TBX3 abhängt. Sie haben auch neue Regeln für die Linienprogression aufgedeckt, die durch neuronale Differenzierung während der Entwicklung des Hypothalamus wirken.
Die Ergebnisse wurden am 16. November in Science Advances veröffentlicht.
In dieser Studie fand die Gruppe von Prof. WU heraus, dass TBX3 eine Vorläuferdomäne im sich entwickelnden Hypothalamus definiert und als Schicksalsdeterminante dient, um die Etablierung und Aufrechterhaltung des neuronalen Schicksals sequentiell zu kontrollieren.
Das neuroendokrine System besteht aus einer heterogenen Ansammlung von neuropeptidergen Neuronen im Gehirn, unter denen hypothalamische KNDy-Neuronen einen unverzichtbaren Zellsubtyp darstellen, der den Beginn der Pubertät steuert. Obwohl vorgeschlagen wurde, dass hypothalamische neurale Vorläufer und neuronale Vorläufer entlang der Abstammungshierarchie eine Kaskadendiversifikationsstrategie anwenden, um eine extreme neuronale Diversität zu erzeugen, war die zelluläre Logik zur Spezifizierung eines Subtyps von neuroendokrinen Neuronen unklar.
Frühere genetische Studien deuten darauf hin, dass genetische Mutationen in TBX3 das Ulnar-Mammary-Syndrom (UMS) verursachen, das durch verkürzte Vorderbeine, fehlerhafte Brustdrüsenentwicklung und genitale Anomalien gekennzeichnet ist. Es ist bemerkenswert, dass die meisten UMS-Patienten einen verzögerten Beginn der Pubertät aufweisen.
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Den Forschern zufolge verzögert die genetische Ablation von Tbx3 auf der Ebene des Organismus den Beginn der Pubertät bei Tieren erheblich und stört den Brunstzyklus weiblicher Mäuse. Auf zellulärer Ebene spielt TBX3 eine wichtige Rolle bei der Einrichtung und Aufrechterhaltung des Schicksals von KNDy-Neuronen im Hypothalamus. Darüber hinaus reguliert TBX3 auf molekularer Ebene die Gentranskription über Phasentrennung und induziert dadurch die Neuropeptidexpression in den Neuronen des Hypothalamus.
Wichtig ist, dass mehrere bei UMS-Patienten identifizierte TBX3-Mutanten keine phasengetrennten Kondensate bilden und die Neuropeptidexpression nicht effizient regulieren können, was einen pathologischen Mechanismus darstellt, der der verzögerten Pubertät bei UMS-Patienten zugrunde liegt.
Darüber hinaus wollte Prof. WU beantworten, wie die neuronale Abstammung während der Hypothalamus-Entwicklung unter physiologischen und pathologischen Bedingungen fortschreitet. Er und seine Kollegen verwendeten eine beispiellose Strategie der Zelltypausrichtung, indem sie Einzelzelldatensätze aus der Abstammungsverfolgung und genetisch manipulierten Mäusen verglichen und zwei abstammungsunabhängige Regeln aufdeckten – die Intra-Abstammungsretention (ILR) und die Interabstammungs-Interaktion (ILI). regulieren die Linienprogression unter pathologischen Bedingungen.
Insgesamt deckt diese Studie die zellulären und molekularen Mechanismen auf, die zugrunde liegen, wie TBX3-Mutationen den Beginn der Pubertät bei UMS-Patienten stören, und enthüllt die Regeln von ILR und ILI während der Spezifikation des Zellschicksals.
Quelle:
Chinesische Akademie der Wissenschaft
Referenz:
Shi, X., et al. (2022) Hierarchischer Einsatz von Tbx3 diktiert die Identität von hypothalamischen KNDy-Neuronen, um den Beginn der Pubertät zu kontrollieren. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abq2987.
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