Studie zeigt, wie ein Zellsignalmolekül Mundkrebszellen dabei helfen kann, eine hohe Beweglichkeit zu erlangen
Der Prozess der Metastasierung ist, wenn Krebszellen an Beweglichkeit gewinnen und sich auf andere Stellen des Körpers ausbreiten. Da dies eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle ist, haben Forscher versucht, therapeutische Strategien zu entwickeln, die die Metastasierung blockieren können. In einem kürzlich in Cell Reports veröffentlichten Artikel beschreibt ein Team unter der Leitung von Forschern der Tokyo Medical and Dental University (TMDU), wie ein Zellsignalmolekül namens Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Mundkrebszellen helfen kann, eine solch gefährliche Beweglichkeit zu erlangen.
Der epithelial-mesenchymale Übergang (EMT) tritt auf, wenn Krebszellen stammähnlichere und invasivere Eigenschaften erhalten, und wird durch verschiedene Signale und Stimuli innerhalb der Mikroumgebung des Tumors induziert. Die Gruppe konzentrierte sich auf das Signalmolekül TGF-β, da seine berichteten Wirkungen widersprüchlich erscheinen: TGF-β kann EMT in Krebszellen induzieren, scheint aber auch ihre Proliferation zu blockieren, indem es sie in einer frühen Phase des Zellteilungszyklus namens G1 hält. Daher wollten die Forscher die molekularen Details dieser Mechanismen auf Einzelzellebene charakterisieren.
Es ist nicht vollständig klar, ob durch TGF-β stimulierte Tumorzellen sowohl EMT-Induktion als auch Zellzyklusarrest zeigen können. Die Einzelzellanalyse wird uns helfen zu verstehen, ob diese Ereignisse in unterschiedlichen Zellpopulationen auftreten.“
Kazuki Takahashi, Hauptautor der Studie
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Um dies zu untersuchen, verwendete das Team speziell konstruierte Versionen von Mundkrebszellen, die rot fluoreszieren, wenn sie sich in der G1-Phase befinden, oder grün, wenn sie sich in einer anderen Zellzyklusphase befinden. Die Anzahl der roten Blutkörperchen nahm zu, wenn die Kultur mit TGF-β behandelt wurde, was mehr Zellen in G1 impliziert. Bei der Untersuchung der Zellmigration als Reaktion auf TGF-β zeigten die meisten Zellen, die migrierten, auch G1-Arrest, was auf eine Korrelation zwischen den beiden Phänotypen hindeutet.
„Wir haben dann eine Technik namens Einzelzell-RNA-Sequenzierung verwendet, um die Genexpression in einzelnen Mundkrebszellen zu untersuchen, die mit TGF-β behandelt wurden“, erklärt Tetsuro Watabe, Seniorautor des Artikels. „Interessanterweise zeigten diese Experimente, dass TGF-β EMT in diesen Zellen über zwei verschiedene Wege induzieren kann.“
Die Zellen im EMT, die einen G1-Arrest zeigten, waren eine andere Population als diejenigen ohne Arrest. Weitere Arbeiten zeigten, dass diese Zellen mit der Expression von Keratin-assoziiertem Protein 2-3 (KRTAP2-3) assoziiert waren, was auch in den migrierten Zellen beobachtet wurde.
„Die Überlebensanalyse zeigte, dass Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich mit hohen KRTAP2-3-Spiegeln ein schlechteres Gesamtüberleben hatten, was darauf hindeutet, dass KRTAP2-3 ein prognostischer Biomarker für diesen Krebs ist“, sagt Katarzyna Podyma-Inoue, Hauptautorin der Studie.
Insgesamt liefern diese Daten wichtige molekulare Details der komplexen Natur von TGF-β in oralen Krebszellen. Durch die Aufdeckung dieser Mechanismen durch Einzelzellanalyse bietet diese Forschung entscheidende Informationen, die bei der Entwicklung von therapeutischen Methoden helfen, die auf Metastasen abzielen.
Quelle:
Universität für Medizin und Zahnmedizin in Tokio
Referenz:
Takahashi, K., et al. (2022) TGF-β erzeugt eine Population von Krebszellen, die sich in der G1-Phase befinden, mit hoher Beweglichkeit und metastatischem Potenzial über KRTAP2-3. Zellberichte. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111411.
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