Wissenschaftler beleuchten die molekularen Ereignisse, die der kindlichen Bewegungsstörung zugrunde liegen

Wissenschaftler der UNC School of Medicine und der UNC Eshelman School of Pharmacy haben in Zusammenarbeit mit einem Team der Queen Mary University of London die molekularen Ereignisse beleuchtet, die einer vererbten Bewegungs- und neurodegenerativen Störung zugrunde liegen, die als ARSACS bekannt ist – Autosomal rezessive spastische Ataxie von Charlevoix-Saguenay , benannt nach zwei Tälern in Quebec, in denen die ersten Fälle gefunden wurden.

Kinder mit ARSACS zeigen typischerweise im zweiten Lebensjahr Schwierigkeiten beim Gehen und danach ein wachsendes Spektrum an neurologischen Problemen. Im Kleinhirn – einem Bereich des Gehirns, der Bewegung und Gleichgewicht koordiniert – sterben Neuronen, sogenannte Purkinje-Zellen, bei Personen mit ARSACS. Die meisten Patienten sind im Alter von 30 bis 40 Jahren an den Rollstuhl gebunden und haben eine verkürzte Lebenserwartung von durchschnittlich Mitte 50.

Die Störung wird durch die Mutation und den Funktionsverlust eines Gens namens SACS verursacht, das für ein sehr großes Protein namens Sacsin kodiert, das teilweise aufgrund seiner unhandlichen Größe schwer direkt zu untersuchen war. Relativ wenig ist über seine normalen Funktionen bekannt und darüber, wie sein Fehlen zu Krankheiten führt. Aber in einer in Cell Reports veröffentlichten Studie führten die kooperierenden Forscher die umfassendste Analyse dessen durch, was in Zellen passiert, wenn Sacsin fehlt.

Wir haben versucht, einen unvoreingenommenen Ansatz zu verfolgen, um zu verstehen, was schief geht, wenn Zellen Sacsin verlieren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Tod von Purkinje-Zellen bei ARSACS möglicherweise auf Veränderungen der neuronalen Konnektivität und der synaptischen Struktur zurückzuführen ist.“

Justin Wolter, PhD, Co-Seniorautor der Studie, Postdoktorand, UNC Neuroscience Center

Der andere Mitautor der Studie war Dr. Paul Chapple, Professor für molekulare Zellbiologie an der Queen Mary University of London.

Die Studie begann mit dem Chapple-Labor und dem UNC-Chapel Hill-Team, die ohne Wissen des anderen arbeiteten. „Dieses Projekt wurde von Tammy Havener an der Eshelman School of Pharmacy der UNC gestartet, dann sprangen drei Postdoktoranden aus verschiedenen Abteilungen der UNC an Bord – Wen Aw, Katherine Hixson und ich“, sagte Wolter. „Als wir feststellten, dass Lisa Romano im Chapple-Labor ähnliche Entdeckungen mit unterschiedlichen Ansätzen gemacht hatte, beschlossen wir alle, unsere Kräfte zu bündeln und gemeinsam voranzukommen. Ich denke, das ist ein schönes Beispiel dafür, wie sich offene Wissenschaft und Zusammenarbeit für die Gemeinschaft auszahlen.“

Für diese Studie verwendeten die Forscher mehrere -omics-basierte Techniken in kultivierten menschlichen Zellen, um zu untersuchen, wie der Verlust von Sacsin den Proteinspiegel und die Zellorganisation verändert. Sie bestätigten das Vorhandensein von Defekten, die in früheren Studien festgestellt worden waren, wie die abnormale Aggregation von filamentbildenden Strukturproteinen und Defekte in der Anzahl und Dynamik von Mitochondrien, die beide häufig bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet werden.

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Aber sie fanden auch viele Anomalien, die vorher nicht identifiziert worden waren. Dazu gehörten das Überangebot eines Proteins namens Tau und eine veränderte Dynamik von Mikrotubuli, bei denen es sich um intrazelluläre Transportwege handelt, die durch Tau reguliert werden. Die Forscher fanden heraus, dass die Folge dieses veränderten Transports darin bestand, dass viele Proteine ​​nicht an den richtigen Ort in der Zelle gelangten. Besonders betroffen waren „synaptische Adhäsionsproteine“, die Neuronen helfen, Synapsen zu bilden und aufrechtzuerhalten – Verbindungen, die Neuronen verwenden, um sich gegenseitig Signale zu senden. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen fand das Team Veränderungen in der synaptischen Struktur im ARSACS-Mausmodell. Wichtig ist, dass diese Veränderungen vor dem Einsetzen der Neurodegeneration auftreten.

Diese Entdeckungen erweitern das Bild, wie Sacsin mehrere zelluläre Prozesse reguliert. Sie schlagen auch die Möglichkeit vor, dass Purkinje-Zellen – die Neuronen, die bei ARSACS am stärksten betroffen zu sein scheinen – absterben könnten, weil ihnen Verbindungen zu anderen Neuronen fehlen. Die Forscher werden diese Veränderungen im Gehirn eingehender untersuchen, um zu verstehen, ob diese neurodegenerative Erkrankung in Prozessen verwurzelt ist, die sich während der Gehirnentwicklung abspielen.

Obwohl ARSACS weltweit wahrscheinlich nur wenige Tausend Menschen betrifft, könnte diese Art der Forschung viel breitere Auswirkungen haben, stellten die Forscher fest.

„Es scheint mehrere Überschneidungen zwischen ARSACS und anderen Hirnerkrankungen zu geben“, sagte Chapple. „Wir haben zum Beispiel gezeigt, dass es in Zellen, denen Sacsin fehlt, eine Störung der Tau-Biologie gibt, und natürlich sind Anomalien im Tau auch ein bekanntes Merkmal der Alzheimer-Krankheit. Daher glauben wir, dass die Untersuchung dieser seltenen neurologischen Erkrankung Einblicke in viel häufigere Erkrankungen liefern könnte.“ „

„Es bleibt noch viel Arbeit zu tun, um die Mechanismen zu verstehen, durch die die synaptische Konnektivität beeinflusst wird, und ob sie zum neuronalen Tod beiträgt“, sagte Wolter. „Aber wenn ja, könnte es zukünftige therapeutische Ansätze beeinflussen.“

Quelle:

Gesundheitsversorgung der Universität von North Carolina

Referenz:

Romano, LELet al. (2022) Multi-Omic-Profiling zeigt, dass das Ataxie-Protein Sacsin für den Integrin-Transport und die synaptische Organisation erforderlich ist. Zellberichte. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

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