Neuer Closed-Loop-Gentherapieansatz zur Behandlung von Hirnkreislaufstörungen

Die bedarfsgesteuerte Expression eines Gens, das die neuronale Aktivität hemmt, bietet eine Möglichkeit, spontane Anfälle bei Mäusen zu reduzieren, berichten Forscher. In einer neuen Studie präsentieren Yichen Qiu und Kollegen einen Closed-Loop-Gentherapie-Ansatz zur Behandlung von Hirnkreislaufstörungen, bei denen nur eine Subpopulation von Neuronen problematisch überaktiv ist, einschließlich Epilepsie.

Spontane und intermittierende Anfälle charakterisieren entwicklungsneurologische und neuropsychiatrische Störungen wie Epilepsie. Obwohl diese Episoden durch Medikamente gegen Krampfanfälle reduziert werden können, spricht fast ein Drittel der Epilepsiepatienten nicht auf diese Behandlungen an. Andere, die zunächst positiv reagieren, können später Toleranz entwickeln. Außerhalb pharmakologischer Lösungen haben sich mehrere Gentherapiestrategien als vielversprechend erwiesen. Diese Methoden neigen jedoch dazu, wahllos auf alle Neuronen in einer bestimmten Gehirnregion abzuzielen, anstatt auf die spezifischen problematischen Schaltkreise, die für das Auslösen der Episode verantwortlich sind.

Um dies anzugehen, haben Qui et al. entwickelten eine Gentherapiestrategie, die pathologisch überreaktive Neuronen selbst selektiert und ihre Erregbarkeit in einem geschlossenen Rückkopplungssystem herunterreguliert. Der Ansatz verwendet das Fos-Gen, dessen Expression durch neuronale Aktivität, einschließlich Krampfanfälle, hochreguliert wird, um das Kcna1-Gen zu kontrollieren, das ein inhibitorisches Gen codiert, das die neuronale Aktivität beruhigt.

Qiu et al. verwendeten einen Adeno-assoziierten Virusvektor, der den Fos-Promotor und Kcna1 kodiert, um Neuronen in einem Mausmodell für Epilepsie zu transfizieren. In Zeiten intensiver neuronaler Aktivität förderte Fos die Expression von Kcna1, aber nur in hyperaktiven Neuronen und nur so lange, wie sie eine abnormale Aktivität zeigten. Den Ergebnissen zufolge wurde die neuronale Erregbarkeit in diesen Zellen durch die anfallsbedingte Aktivität reduziert, wodurch eine anhaltende antiepileptische Wirkung geboten wurde, die das normale Verhalten nicht beeinträchtigte. In einer verwandten Perspektive geht Kevin Staley ausführlicher auf den neuen Ansatz ein.

Quelle:

Amerikanische Vereinigung zur Förderung der Wissenschaft (AAAS)

Referenz:

Qiu, Y., et al. (2022) Zellautonome Gentherapie auf Abruf für Störungen des Gehirnkreislaufs. Wissenschaft. doi.org/10.1126/science.abq6656.

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