Wissenschaftler entwickeln ein beispielloses Tiermodell zur Untersuchung des Ewing-Sarkoms
Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste Knochentumor bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Es gibt keine spezifische Behandlung für diese Krankheit und die derzeitige Behandlung beschränkt sich immer noch auf Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Das Langzeitüberleben von Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem Ewing-Sarkom ist sehr gering.
Das Ewing-Sarkom wird durch ein einzelnes Onkogen verursacht, das aus der Fusion zweier Gene entsteht. Obwohl eine Vielzahl von Genen beteiligt sein können, sind EWSR1 und FLI1 und das daraus resultierende krebsauslösende Onkogen, bekannt als EWS-FLI, bei der Mehrzahl der Patienten dafür verantwortlich. Im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten sind alle Versuche, experimentelle Tiermodelle für das Ewing-Sarkom bei Mäusen zu entwickeln (die das EWS-FLI-Onkogen exprimieren), gescheitert.
Angeregt durch die Notwendigkeit eines genetisch steuerbaren Modells, das zur Untersuchung der Krankheit verwendet werden könnte, haben Forscher unter der Leitung von Dr. Cayetano González, ICREA-Forschungsprofessor am IRB Barcelona, und Dr. Jaume Mora, wissenschaftlicher Direktor am SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB). ) haben transgene Drosophila-Stämme entwickelt, die eine mutierte Variante des menschlichen Onkogens namens EWS-FLIFS exprimieren. Bemerkenswerterweise haben sie herausgefunden, dass die Expression des menschlichen EWS-FLIFS-Proteins in bestimmten Arten von Drosophila-Zellen dieselben onkogenen Signalwege auslöst, von denen bekannt ist, dass sie für die onkogene Aktivität von EWS-FLI bei menschlichen Patienten verantwortlich sind.
Beleuchtung zweier onkogener Signalwege
Aufbauend auf ihrer neuen transgenen Drosophila-Linie haben die Autoren zwei von EWS-FLI verwendete onkogene Signalwege neu verkabelt, sodass sie, wenn sie durch die Anwesenheit von EWS-FLIFS ausgelöst werden, zur Expression eines fluoreszierenden Proteins führen, das sonst nie exprimiert würde. Daher nutzen die Forscher anstelle des Tumorwachstums die Fluoreszenz als Maß für die onkogene Aktivität von EWS-FLI.
Dieser einfache genetische Trick erleichtert die Durchführung umfangreicher genetischer und chemischer Screenings erheblich, um „Modifikatoren“ zu identifizieren, die die onkogene Aktivität von EWS-FLI als Inhibitoren des Auftretens von Fluoreszenz hemmen.“
Dr. Cristina Molnar, Postdoktorandin am IRB Barcelona und Erstautorin der Studie
Auf diesem neuen Modell basierende genetische Screenings werden es ermöglichen, kritische Proteine zu entdecken, die für die Ausübung der onkogenen Funktion von EWS-FLI erforderlich sind. Dadurch können wir unser Wissen über die molekularen Grundlagen der Krankheit erweitern und neue mutmaßliche therapeutische Ziele identifizieren. Chemische Screenings können Verbindungen identifizieren, die als Leitmoleküle für die Entwicklung therapeutischer Medikamente dienen könnten.
Eine solide Zusammenarbeit zwischen IRB Barcelona und PCCB
Die von Dr. González und Dr. Mora geleiteten Labore arbeiten seit 2019 zusammen, um den Einsatz von Drosophila als Modell für Kinderkrebs zu erforschen.
Zu den laufenden Maßnahmen dieser Zusammenarbeit gehören genetische und chemische Screenings auf der Grundlage des Ewing-Sarkom-Modells und die Entwicklung neuer Drosophila-Modelle für andere Arten von Kinderkrebs.
Quelle:
Institut für biomedizinische Forschung (IRB Barcelona)
Referenz:
Molnar, C., et al. (2022) Das menschliche EWS-FLI-Protein rekapituliert in Drosophila die neomorphen Funktionen, die die Tumorentstehung des Ewing-Sarkoms induzieren. PNAS-Nexus. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac222.
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