Arzneimittelstudien

L-Arginin zeigt Potenzial bei der Behandlung der spinozerebellären Ataxie Typ 6

Ein Team unter der Leitung der speziell ernannten außerordentlichen Professoren Tomohiko Ishihara und Professor Osamu Onodera von der Niigata-Universität führte zusammen mit Professor Yoshitaka Nagai von der Kindai-Universität eine randomisierte Doppelblindstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von L-Arginin bei der Behandlung der spinozerebellären Ataxie Typ 6 durch (SCA6).

I. Hintergrund der Studie

Spinozerebelläre Ataxie (SCA) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die das Kleinhirn betrifft, einen Teil des Gehirns, der für die Bewegungskoordination verantwortlich ist. Zu den Symptomen gehören Gleichgewichts-, Koordinations- und Sprachschwierigkeiten (Ataxie-Symptome). In Japan sind etwa 30.000 Menschen von plötzlichem Herzstillstand betroffen, wobei ein Drittel der Fälle erblich bedingt ist. Viele erblich bedingte SCAs werden als Polyglutamin-Erkrankungen klassifiziert, eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Proteine ​​mit ungewöhnlich langen Polyglutamin-(PolyQ)-Bahnen verursacht werden. Diese Proteine ​​reichern sich in Nervenzellen an und bilden Aggregate, von denen angenommen wird, dass sie zur Zellfunktionsstörung und zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Forschungen von Professor Osamu Onodera von der Niigata-Universität und Professor Yoshitaka Nagai von der Kindaii-Universität identifizierten L-Arginin, eine Aminosäure, als eine vielversprechende Verbindung, die die PolyQ-Proteinaggregation hemmt. In Tiermodellen der Polyglutaminerkrankung hat L-Arginin therapeutisches Potenzial gezeigt (Minakawa EN et al., Brain 2020). Da es sich bei L-Arginin bereits um ein zugelassenes Medikament handelt, hat unser Team beschlossen, seine Sicherheit und Wirksamkeit als potenzielle Behandlung von Polyglutamin-Erkrankungen beim Menschen im Rahmen einer klinischen Studie zu untersuchen.

II. Überblick über die Studie

Diese Studie (AJA030-002, jRCT2031200135) wurde als multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von L-Arginin bei SCA6, einem Subtyp von SCA mit relativ hoher Prävalenz und einheitlicher Symptomdarstellung, konzipiert in Japan. An der von September 2020 bis September 2022 durchgeführten Studie waren fünf Institutionen in Japan beteiligt: ​​die Niigata-Universität, das Nationale Zentrum für Neurologie und Psychiatrie, das Institute of Science Tokyo, die Osaka-Universität und die Kindai-Universität. Vierzig Patienten mit SCA6 wurden rekrutiert und nach dem Zufallsprinzip entweder L-Arginin oder ein Placebo erhalten. 48 Wochen lang erhielten 20 Patienten L-Arginin, während die anderen 20 ein Placebo erhielten. Bei dieser Phase-2-Studie handelte es sich um eine explorative Studie mit dem primären Ziel, die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit in einer relativ kleinen Stichprobe zu beobachten. In der Studie wurde die Wirksamkeit der Behandlung anhand der Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) bewertet, einem standardisierten Instrument zur Bewertung des Schweregrads der Ataxie, insbesondere bei Erkrankungen des Kleinhirns. Die Baseline- und 48-Wochen-Follow-up-SARA-Scores wurden verglichen, um Veränderungen der Ataxiesymptome zu messen.

III. Studienergebnisse

Nach 48 Wochen zeigte die L-Arginin-Gruppe eine Verbesserung der mittleren SARA-Werte um 0,96 ± 0,55 Punkte, was auf eine leichte Verringerung der Ataxiesymptome hinweist. Im Gegensatz dazu kam es in der Placebogruppe zu einer durchschnittlichen Verschlechterung der SARA-Werte um 0,56 ± 0,55 Punkte. Dies entspricht einem ungefähren Behandlungseffekt von 1,5 Punkten über ein Jahr. Der beobachtete Unterschied zwischen den beiden Gruppen erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p=0,0582), was darauf hindeutet, dass es zwar einen positiven Trend geben könnte, aber weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Wirksamkeit zu bestätigen. Was die Sicherheit betrifft, wurden zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, die möglicherweise mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehen. Darunter befand sich ein Fall von Lungenentzündung, der tödlich endete, und ein Fall von Leberfunktionsstörung, der wieder verschwand.

IV. Zukünftige Richtungen

Die Studie legt nahe, dass L-Arginin bestimmte therapeutische Vorteile für Patienten mit SCA6 bieten könnte, wie der beobachtete Verbesserungstrend bei den SARA-Scores zeigt. Aufgrund der fehlenden statistischen Signifikanz sind jedoch größere und aussagekräftigere Phase-3-Studien erforderlich, um die Wirksamkeit endgültig nachzuweisen. Solche Studien würden zuverlässigere Beweise für die Verwendung von L-Arginin zur Behandlung der spinozerebellären Ataxie liefern und könnten das langfristige Sicherheitsprofil in dieser Population klären. Sollte sich L-Arginin in einer größeren Kohorte als wirksam erweisen, könnte es zu einer wichtigen Therapieoption werden und einen ungedeckten Bedarf bei der Behandlung dieser fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung decken.


Quellen:

Journal reference:

Ishihara, T., et al. (2024). L-arginine in patients with spinocerebellar ataxia type 6: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. eClinicalMedicine. doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102952.

Daniel Wom

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