Неоантигенната ваксина предизвиква силна имунна защита срещу рак на бъбреците

Неоантигенната ваксина предизвиква силна имунна защита срещу рак на бъбреците

Революционно клинично изпитване показва как персонализирана ваксина срещу рак може да засили имунната система да се насочи към рака на бъбреците, предотвратявайки рецидив и предлагайки нова надежда за пациенти с високорискови заболявания.

В проучване, публикувано наскоро в спПриродатаИзследователите демонстрираха, че насочена към неоантиген персонализирана ваксина срещу рак (PCV) произвежда антитуморен имунитет при бъбречноклетъчен карцином (RCC).

Уникална експанзия на Т-клетъчен клонотип: Проучването разкри бързо, значително и продължително разрастване на 98 индуцирани от ваксина Т-клетъчни клонинги, като тези нови клонотипове продължават до три години след ваксинацията.

Неоантигените се получават от тумор-специфични мутации и са важни мишени на антитуморния имунитет. PCVs срещу неоантигени могат потенциално да индуцират имунни отговори към клетъчно-специфични ракови епитопи. Die optimale Auswahl der neoantigenen Ziele und ihre Wirksamkeit bei verschiedenen Krebstypen bleiben jedoch Bereiche der aktiven Forschung. PCVs са безопасни и практични и могат да предизвикат дългосрочни, антиген-специфични реакции на паметта при меланома, който има голям туморен мутационен товар и следователно много неоантигенни цели. Въпреки това, PCV са изправени пред значителни предизвикателства при производството и индуцирането на имунни отговори за тумори с ниско мутационно натоварване.

RCC е често срещано заболяване с ниско мутационно натоварване на тумора и дефинирани мутации на водача на рака. Имунната терапия може да бъде ефективна при RCC. Проучванията на RCC в адювантна среда обаче не са показали клинична полза. Следователно остава неудовлетворена клинична необходимост от разширяване на следоперативните резултати при пациенти с висок риск при RCC, което прави RCC идеално заболяване за изследване на ролята на адювантното PCV лечение.

Проучването и резултатите

Настоящото проучване проведе клинично изпитване фаза I на PCVs за неоантигени при високорисков, резециран, чист RCC. Бяха включени девет пациенти със съмнение за високорисков RCC и беше разработен и приложен PCV. Двама пациенти са имали метастатично заболяване и седем са имали високостепенно заболяване при записване. Туморите на RCC имат приблизително 45 кодиращи мутации на проба. Беше извършено секвениране на тумори, за да се идентифицират най-имуногенните неоантигени, включително мутации в ключови RCC драйверни гени като:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C и PIK3CA.

Промени в плазмените протеини: Ваксинациите предизвикват големи промени в циркулиращите плазмени протеини, включително повишени нива на цитокини като IL-12 и IL-18, които поддържат Т-клетъчната диференциация и цитотоксичност.

Бяха синтезирани петнадесет пептида, съдържащи неоантигени, присвоени на един от четирите пептидни пула и администрирани като пептидни пули на всеки пациент. Всеки пациент получи ≥ един пептид в резултат на вмъкване и делеция с изместване на рамката. Седем пациенти са получили пептид, съдържащ неоантиген, получен от мутация на водач на рак, за който е установено, че е силно имуногенен. Петима пациенти са получили ваксината с подкожен ипилимумаб, докато други са получили само PCV. Въпреки че ипилимумаб се понася добре, той не повлиява значително степента или фенотипа на имунния отговор. Въпреки това, той засяга клетките за представяне на антиген на мястото на инжектиране.

Грипоподобни симптоми и странични реакции от ниска степен на инжектиране са често срещаните нежелани реакции. Нито един пациент не е имал рецидив на RCC след средно 40 месеца след хирургична резекция. Един смъртен случай е настъпил поради усложнения на психичното здраве и не е бил свързан с лечение или RCC. PCVs са имуногенни при всички субекти. Петима пациенти са имали специфичен за ваксината имунен отговор към всички пептидни групи.

Най-високият Т клетъчен отговор ex vivo е наблюдаван при шест пациенти 24 седмици след оценката. Освен това пациентите демонстрират имунореактивност срещу седем пептида след in vitro стимулация и разгръщане на отговори срещу пептидни групи. Важно е, че не са открити съществуващи имунни отговори за нито един от пептидите на ваксината, което потвърждава, че всички отговори са били индуцирани във ваксината. Пиковият размер или кинетиката на имунните отговори не се различават между получаващите ипилимумаб и нереципиентите.

Повечето Т-клетъчни отговори са полифункционални (т.е. произвеждат ≥2 ефекторни цитокини), произлизат от клъстер от диференциация 4 (CD4) клетки и имат фенотип на паметта. Пептидът, съдържащ мутация вvon Hippel-Lindau (VHL)Най-често срещаният ген на водача на RCC е силно имуногенен. След ваксинацията имаше значително, бързо и продължително разрастване на уникални Т-клетъчни клонотипове, които се запазиха години след последната доза ваксина. Ваксинацията също предизвика широки, трайни промени в циркулиращите протеини и повишени цитокини и маркери за Т-клетъчно активиране и цитотоксичност.

Потенциал за комбинирана терапия: Въпреки че ипилимумаб има ограничени ефекти върху системния имунитет, ефектите върху локалните антиген-представящи клетки предполагат потенциал за оптимизиране на комбинациите от инхибитори на контролни точки.

Освен това, маркерите за Т-клетъчна супресия, супресивни миелоидни състояния и ангиогенеза също бяха повишени. Всички пациенти са развили възпалителни реакции на местата на инжектиране. Екипът извърши биопсии на съседни места преди (седмица 0) и след окончателното имунизиране на ваксината (седмица 4). Те също така извършиха TCR секвениране (TCR) и едноклетъчно РНК секвениране на инфилтриращи имунни клетки от биопсични проби.

Това разкри широки увеличения на инфилтриращите лимфоидни и миелоидни клетъчни популации, без разлики между реципиентите и нереципиентите на ипилимумаб. Сред инфилтриращите Т клетки, общото разнообразие на TCR не се променя с ваксинацията. Въпреки това, има увеличение на уникалните Т клетъчни клонотипове. Делът на пролифериращи естествени убийци (NK) и цитотоксични Т клетки в лимфоидните клетки се увеличава с ваксинацията. От решаващо значение е, че PCV-индуцираните Т клетки демонстрират способността да разпознават автоложни туморни клетки, подчертавайки техния потенциал за директно насочване към тумора.

Изводи

Като цяло нито един пациент не е имал рецидив на RCC след медиана от 40 месеца след хирургична резекция и 34 месеца от започване на PCV. Повечето пациенти са получили PCV срещу неоантигени, получени от мутации на водача на рак, които са силно имуногенни. Ваксинацията доведе до дълготрайна експанзия на нови Т-клетъчни клонотипове, което показва траен имунен отговор.

Освен това, ваксинацията доведе до бързо и продължително разрастване на Т-клетъчни клонотипове, които продължават години след последната доза. Проучването демонстрира осъществимостта на разработването на силно имуногенни, неоантиген-насочени PCV за тумори с ниско мутационно натоварване. Въпреки това, тъй като това беше малка фаза на I проучване без контролна група, директни сравнения със стандартни адювантни терапии като PD-1 блокада не са възможни. Ще са необходими бъдещи рандомизирани контролирани проучвания за оценка на клиничната ефективност. В допълнение, производството на PCV и оптимизиране на комбинирани терапии, като: B. PCV с инхибитори на имунни контролни точки, ключовите предизвикателства за по-широки клинични приложения.

източници: