Neoantigenní vakcína vyvolává silnou imunitní obranu proti rakovině ledvin

Neoantigenní vakcína vyvolává silnou imunitní obranu proti rakovině ledvin

Průlomová klinická studie ukazuje, jak může personalizovaná vakcína proti rakovině posílit imunitní systém, aby se zaměřoval na rakovinu ledvin, předcházelo recidivě a nabízí novou naději pro pacienty s vysoce rizikovými chorobami.

Ve studii nedávno zveřejněné v časopisePřírodaVýzkumníci prokázali, že personalizovaná vakcína proti rakovině (PCV) cílená na neoantigen vytváří protinádorovou imunitu u renálního karcinomu (RCC).

Unikátní expanze klonotypu T buněk: Studie odhalila rychlou, podstatnou a trvalou expanzi 98 vakcínou indukovaných klonů T buněk, přičemž tyto nové klonotypy přetrvávají až tři roky po vakcinaci.

Neoantigeny jsou odvozeny z nádorově specifických mutací a jsou důležitými cíli protinádorové imunity. PCV proti neoantigenům by mohly potenciálně indukovat imunitní reakce na buněčně specifické epitopy rakoviny. Oblastí aktivního výzkumu však zůstává optimální výběr neoantigenních cílů a jejich účinnost u různých typů rakoviny. PCV jsou bezpečné a praktické a mohou vyvolat dlouhodobé, antigenně specifické paměťové reakce u melanomu, který má vysokou nádorovou mutační zátěž, a proto má mnoho neoantigenních cílů. PCV však čelí významným výzvám při vytváření a indukci imunitních odpovědí u nádorů s nízkou mutační zátěží.

RCC je běžné onemocnění s nízkou mutační zátěží nádorů a definovanými mutacemi rakoviny. Imunitní terapie může být účinná u RCC. Studie RCC v adjuvantní léčbě však neprokázaly klinický přínos. Zůstává proto nenaplněnou klinickou potřebou rozšířit pooperační výsledky u vysoce rizikových pacientů s RCC, což z RCC činí ideální onemocnění pro studium role adjuvantní léčby PCV.

Studie a výsledky

Tato studie provedla klinickou studii fáze I s PCV pro neoantigeny u vysoce rizikového resekovaného jasného RCC. Bylo zařazeno devět pacientů s podezřením na vysoce rizikový RCC a byl vyvinut a podán PCV. Dva pacienti měli metastazující onemocnění a sedm mělo onemocnění vysokého stupně při zařazení. Nádory RCC měly přibližně 45 kódujících mutací na vzorek. Sekvenování nádoru bylo provedeno za účelem identifikace nejvíce imunogenních neoantigenů, včetně mutací v klíčových RCC řídících genech, jako jsou:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C a PIK3CA.

Změny plazmatických proteinů: Očkování vyvolalo rozsáhlé změny v cirkulujících plazmatických proteinech, včetně zvýšených hladin cytokinů, jako je IL-12 a IL-18, které podporují diferenciaci T buněk a cytotoxicitu.

Bylo syntetizováno patnáct peptidů obsahujících neoantigeny, přiřazeny k jednomu ze čtyř peptidových poolů a podávány jako peptidové pooly každému pacientovi. Každý pacient obdržel ≥ jeden peptid, který je výsledkem inzerce a delece s posunem čtecího rámce. Sedm pacientů dostalo peptid obsahující neoantigen odvozený z mutace řidiče rakoviny, o které bylo zjištěno, že je vysoce imunogenní. Pět pacientů dostalo vakcínu se subkutánním ipilimumabem, zatímco ostatní dostali samotný PCV. Přestože byl ipilimumab dobře tolerován, významně neovlivnil velikost ani fenotyp imunitní odpovědi. Ovlivnil však buňky prezentující antigen v místě vpichu.

Častými nežádoucími účinky byly příznaky podobné chřipce a vedlejší reakce na injekci nízkého stupně. Žádný pacient neměl recidivu RCC po mediánu 40 měsíců po chirurgické resekci. K jednomu úmrtí došlo kvůli komplikacím duševního zdraví a nesouviselo s léčbou nebo RCC. PCV byly imunogenní u všech subjektů. Pět pacientů mělo na vakcínu specifické imunitní odpovědi na všechny peptidové pooly.

Nejvyšší T buněčná odpověď ex vivo byla pozorována u šesti pacientů 24 týdnů po vyhodnocení. Dále pacienti prokázali imunoreaktivitu proti sedmi peptidům po in vitro stimulaci a rozvinutí reakcí proti peptidovým poolům. Důležité je, že u žádného z vakcinačních peptidů nebyly detekovány žádné preexistující imunitní reakce, což potvrzuje, že všechny reakce byly indukovány vakcínou. Velikost píku nebo kinetika imunitních odpovědí se nelišila mezi příjemci ipilimumabu a nepříjemci.

Většina odpovědí T buněk byla polyfunkční (tj. produkovala >2 efektorové cytokiny), pocházela ze shluku buněk diferenciace 4 (CD4) a měla paměťový fenotyp. Peptid obsahující mutaci vvon Hippel-Lindau (VHL)Nejběžnější řídící gen RCC byl vysoce imunogenní. Po vakcinaci došlo k podstatné, rychlé a trvalé expanzi jedinečných klonotypů T buněk, která přetrvávala roky po poslední dávce vakcíny. Očkování také spustilo rozsáhlé, trvalé změny v cirkulujících proteinech a zvýšilo množství cytokinů a markerů aktivace T buněk a cytotoxicity.

Potenciál kombinované terapie: Zatímco ipilimumab měl omezené účinky na systémovou imunitu, účinky na lokální buňky prezentující antigen naznačují potenciál pro optimalizaci kombinací inhibitorů kontrolních bodů.

Kromě toho byly také zvýšeny markery suprese T buněk, supresivních myeloidních stavů a ​​angiogeneze. U všech pacientů došlo k rozvoji zánětlivých reakcí v místech vpichu. Tým provedl biopsie sousedních míst před (týden 0) a po konečném očkování (4. týden). Provedli také sekvenování TCR (TCR) a jednobuněčné RNA sekvenování infiltrujících imunitních buněk ze vzorků biopsie.

To odhalilo široký nárůst infiltrujících populací lymfoidních a myeloidních buněk bez rozdílů mezi příjemci ipilimumabu a nepříjemci. Mezi infiltrujícími T buňkami se celková diverzita TCR vakcinací nezměnila. Došlo však ke zvýšení unikátních klonotypů T buněk. Podíl proliferujících přirozených zabíječů (NK) a cytotoxických T buněk v lymfoidních buňkách se s očkováním zvýšil. Rozhodující je, že PCV-indukované T buňky prokázaly schopnost rozpoznávat autologní nádorové buňky, což zdůrazňuje jejich potenciál pro přímé zacílení nádoru.

Závěry

Celkově u žádného pacienta nedošlo k recidivě RCC po mediánu 40 měsíců od chirurgické resekce a 34 měsíců od zahájení PCV. Většina pacientů dostala PCV proti neoantigenům pocházejícím z mutací řidiče rakoviny, které byly vysoce imunogenní. Vakcinace vedla k dlouhodobé expanzi nových klonotypů T buněk, což ukazuje na trvalou imunitní odpověď.

Kromě toho vakcinace vedla k rychlé a trvalé expanzi klonotypů T buněk, která přetrvávala roky po poslední dávce. Studie prokázala proveditelnost vývoje vysoce imunogenních PCV zaměřených na neoantigen pro nádory s nízkou mutační zátěží. Protože se však jednalo o malou studii fáze I bez kontrolní skupiny, přímé srovnání se standardními adjuvantními terapiemi, jako je blokáda PD-1, není možné. Budoucí randomizované kontrolované studie budou zapotřebí k vyhodnocení klinické účinnosti. Kromě toho produkce PCV a optimalizace kombinovaných terapií, jako jsou: B. PCV s inhibitory imunitního kontrolního bodu, klíčové výzvy pro širší klinické aplikace.

Zdroje: