Neoantigen-vaccine udløser et stærkt immunforsvar mod nyrekræft

Neoantigen-vaccine udløser et stærkt immunforsvar mod nyrekræft

Et banebrydende klinisk forsøg viser, hvordan en personlig kræftvaccine kan booste immunsystemet til at målrette mod nyrekræft, forhindre tilbagefald og give nyt håb for patienter med højrisikosygdomme.

I en undersøgelse for nylig offentliggjort i tidsskriftetNaturForskere påviste, at en neoantigen-målrettet personlig cancervaccine (PCV) producerer antitumorimmunitet i nyrecellekarcinom (RCC).

Unik udvidelse af T-celleklonotyper: Undersøgelsen afslørede hurtig, væsentlig og vedvarende udvidelse af 98 vaccine-inducerede T-cellekloner, hvor disse nye klontyper varede i op til tre år efter vaccination.

Neoantigener er afledt af tumorspecifikke mutationer og er vigtige mål for antitumorimmunitet. PCV'er mod neoantigener kan potentielt inducere immunreaktioner på cellespecifikke cancerepitoper. Den optimale udvælgelse af neoantigen-mål og deres effektivitet i forskellige cancertyper forbliver imidlertid områder af aktiv forskning. PCV'er er sikre og praktiske og kan fremkalde langsigtede, antigenspecifikke hukommelsesresponser i melanom, som har en høj tumormutationsbyrde og derfor mange neoantigen-mål. Imidlertid står PCV'er over for betydelige udfordringer med at producere og inducere immunresponser for tumorer med lav mutationsbyrde.

RCC er en almindelig sygdom med en lav tumormutationsbyrde og definerede cancerdrivermutationer. Immunbaseret terapi kan være effektiv ved RCC. Imidlertid har RCC-undersøgelser i adjuverende omgivelser ikke vist klinisk fordel. Derfor er det fortsat et udækket klinisk behov at udvide postoperative resultater hos højrisiko RCC-patienter, hvilket gør RCC til en ideel sygdom til at studere rollen af ​​adjuverende PCV-behandling.

Undersøgelsen og resultaterne

Nærværende undersøgelse gennemførte et fase I klinisk forsøg med PCV'er for neoantigener i højrisiko, resekteret, klar RCC. Ni patienter med mistanke om højrisiko RCC blev indskrevet, og en PCV blev udviklet og administreret. To patienter havde metastatisk sygdom, og syv havde højgradig sygdom ved indskrivningen. RCC-tumorer havde ca. 45 kodende mutationer pr. prøve. Tumorsekventering blev udført for at identificere de mest immunogene neoantigener, herunder mutationer i centrale RCC-drivergener såsom:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C og PIK3CA.

Plasmaproteinændringer: Vaccinationer inducerede brede ændringer i cirkulerende plasmaproteiner, herunder øgede niveauer af cytokiner såsom IL-12 og IL-18, som understøtter T-celledifferentiering og cytotoksicitet.

Femten peptider indeholdende neoantigener blev syntetiseret, tildelt en af ​​fire peptidpuljer og administreret som peptidpuljer til hver patient. Hver patient modtog ≥ ét peptid som følge af en rammeforskydningsindsættelse og deletion. Syv patienter modtog et peptid indeholdende et neoantigen afledt af en cancerdrivermutation, som viste sig at være stærkt immunogen. Fem patienter fik vaccinen med subkutan ipilimumab, mens andre fik PCV alene. Selvom ipilimumab var godt tolereret, påvirkede det ikke signifikant omfanget eller fænotypen af ​​immunresponset. Imidlertid påvirkede det antigenpræsentationsceller på injektionsstedet.

Influenzalignende symptomer og lavgradige injektionsbireaktioner var de almindelige bivirkninger. Ingen patient havde RCC-tilbagefald efter en median på 40 måneder efter kirurgisk resektion. Et dødsfald opstod på grund af psykiske komplikationer og var ikke relateret til behandling eller RCC. PCV'er var immunogene i alle forsøgspersoner. Fem patienter havde vaccinespecifikke immunresponser på alle peptidpuljer.

Det højeste T-cellerespons ex vivo blev observeret hos seks patienter 24 uger efter evaluering. Endvidere udviste patienter immunreaktivitet mod syv peptider efter in vitro-stimulering og udfoldelse af responser mod peptidpuljer. Det er vigtigt, at ingen allerede eksisterende immunresponser blev påvist for nogen af ​​vaccinepeptiderne, hvilket bekræfter at alle responser blev induceret i vaccinen. Den maksimale størrelse eller kinetik af immunresponser var ikke forskellig mellem ipilimumab-recipienter og ikke-recipienter.

De fleste T-celleresponser var polyfunktionelle (dvs. producerede ≥2 effektorcytokiner), afledt af en klynge af differentieringsceller (CD4) og havde en hukommelsesfænotype. Peptidet, der indeholder en mutation ivon Hippel-Lindau (VHL)Det mest almindelige RCC-drivergen var stærkt immunogent. Efter vaccination var der en væsentlig, hurtig og vedvarende ekspansion af unikke T-celleklonotyper, som varede i årevis efter den sidste vaccinedosis. Vaccination udløste også brede, varige ændringer i cirkulerende proteiner og øgede cytokiner og markører for T-celleaktivering og cytotoksicitet.

Kombinationsterapipotentiale: Mens ipilimumab havde begrænset effekt på systemisk immunitet, tyder virkningerne på lokale antigen-præsenterende celler på potentialet for at optimere kombinationer af checkpoint-hæmmere.

Endvidere blev markører for T-cellesuppression, suppressive myeloidtilstande og angiogenese også forbedret. Alle patienter udviklede inflammatoriske reaktioner på injektionsstederne. Holdet udførte biopsier af tilstødende steder før (uge 0) og efter den endelige vaccine-priming (uge 4). De udførte også TCR-sekventering (TCR) og enkeltcellet RNA-sekventering af infiltrerende immunceller fra biopsiprøver.

Dette afslørede brede stigninger i infiltrerende lymfoide og myeloide cellepopulationer uden forskelle mellem ipilimumab-recipienter og ikke-recipienter. Blandt infiltrerende T-celler ændrede den samlede TCR-diversitet sig ikke med vaccination. Der var dog en stigning i unikke T-celleklonotyper. Andelen af ​​prolifererende naturlige dræber (NK) og cytotoksiske T-celler i lymfoide celler steg med vaccination. Det er afgørende, at PCV-inducerede T-celler demonstrerede evnen til at genkende autologe tumorceller, hvilket fremhævede deres potentiale for direkte tumormålretning.

Konklusioner

Samlet set havde ingen patienter RCC-tilbagefald efter en median på 40 måneder fra kirurgisk resektion og 34 måneder fra PCV-start. De fleste patienter modtog en PCV mod neoantigener afledt af cancerdrivermutationer, der var stærkt immunogene. Vaccination resulterede i langvarig udvidelse af nye T-celleklonotyper, hvilket indikerer et holdbart immunrespons.

Ydermere resulterede vaccination i hurtig og vedvarende udvidelse af T-celleklonotyper, der varede i årevis efter den sidste dosis. Undersøgelsen viste muligheden for at udvikle stærkt immunogene, neoantigen-målrettede PCV'er til tumorer med lav mutationsbyrde. Men fordi dette var et lille fase I-studie uden en kontrolgruppe, er direkte sammenligninger med standard adjuverende terapier såsom PD-1 blokade ikke mulige. Fremtidige randomiserede kontrollerede forsøg vil være nødvendige for at evaluere klinisk effektivitet. Derudover PCV-produktion og optimering af kombinationsterapier, såsom: B. PCV'er med immun checkpoint-hæmmere, de vigtigste udfordringer for bredere kliniske anvendelser.

Kilder: