Neoantigensko cjepivo potiče jaku imunološku obranu protiv raka bubrega

Neoantigensko cjepivo potiče jaku imunološku obranu protiv raka bubrega

Revolucionarno kliničko ispitivanje pokazuje kako personalizirano cjepivo protiv raka može potaknuti imunološki sustav da cilja na rak bubrega, sprječavajući povratak i nudeći novu nadu pacijentima s visokorizičnim bolestima.

U studiji nedavno objavljenoj u časopisuPrirodaIstraživači su pokazali da personalizirano cjepivo protiv raka (PCV) usmjereno na neoantigen stvara antitumorsku imunost kod karcinoma bubrežnih stanica (RCC).

Jedinstvena ekspanzija T-staničnog klonotipa: Studija je otkrila brzu, značajnu i kontinuiranu ekspanziju 98 cjepivom induciranih T-staničnih klonova, s tim novim klonotipovima koji su postojali do tri godine nakon cijepljenja.

Neoantigeni su izvedeni iz tumor-specifičnih mutacija i važne su mete antitumorske imunosti. PCV protiv neoantigena bi potencijalno mogli inducirati imunološke odgovore na epitope raka specifične za stanice. Međutim, optimalan odabir ciljeva neoantigena i njihova učinkovitost u različitim vrstama raka ostaju područja aktivnog istraživanja. PCV su sigurni i praktični i mogu izazvati dugoročne, antigen-specifične memorijske odgovore u melanomu, koji ima veliko mutacijsko opterećenje tumora i stoga mnogo neoantigenskih meta. Međutim, PCV se suočavaju sa značajnim izazovima u proizvodnji i induciranju imunoloških odgovora za tumore s niskim opterećenjem mutacija.

RCC je uobičajena bolest s niskim mutacijskim opterećenjem tumora i definiranim mutacijama pokretača raka. Imunološka terapija može biti učinkovita kod karcinoma karcinoma. Međutim, studije karcinoma karcinoma u adjuvantnom okruženju nisu pokazale kliničku korist. Stoga ostaje nezadovoljena klinička potreba za povećanjem postoperativnih ishoda u visokorizičnih pacijenata s RCC-om, čineći RCC idealnom bolešću za proučavanje uloge adjuvantnog liječenja PCV-om.

Studija i rezultati

Ova studija je provela fazu I kliničkog ispitivanja PCV-a za neoantigene u visokorizičnom, reseciranom, čistom karcinomu karcinoma. Uključeno je devet pacijenata sa sumnjom na visokorizični RCC te je razvijen i primijenjen PCV. Dva pacijenta imala su metastatsku bolest, a sedam je imalo bolest visokog stupnja pri uključivanju. RCC tumori su imali približno 45 kodirajućih mutacija po uzorku. Sekvencioniranje tumora provedeno je kako bi se identificirali najimunogeniji neoantigeni, uključujući mutacije u ključnim pokretačkim genima RCC-a kao što su:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C i PIK3CA.

Promjene proteina plazme: Cijepljenje je izazvalo velike promjene u cirkulirajućim proteinima plazme, uključujući povećane razine citokina kao što su IL-12 i IL-18, koji podržavaju diferencijaciju T stanica i citotoksičnost.

Petnaest peptida koji sadrže neoantigene je sintetizirano, dodijeljeno jednom od četiri skupa peptida i primijenjeno kao skupovi peptida svakom pacijentu. Svaki je pacijent primio ≥ jedan peptid koji je nastao umetanjem i brisanjem pomaka okvira. Sedam pacijenata primilo je peptid koji je sadržavao neoantigen izveden iz mutacije pokretača raka za koji je utvrđeno da je visoko imunogen. Pet pacijenata primilo je cjepivo sa supkutanim ipilimumabom, dok su ostali primili samo PCV. Iako se ipilimumab dobro podnosio, nije značajno utjecao na veličinu ili fenotip imunološkog odgovora. Međutim, utjecao je na stanice za prezentaciju antigena na mjestu ubrizgavanja.

Simptomi slični gripi i nuspojave niskog stupnja injekcije bile su uobičajene nuspojave. Nijedan pacijent nije imao recidiv RCC-a nakon medijana od 40 mjeseci nakon kirurške resekcije. Jedan smrtni slučaj dogodio se zbog komplikacija mentalnog zdravlja i nije bio povezan s liječenjem ili RCC-om. PCV su bili imunogeni kod svih ispitanika. Pet pacijenata imalo je imunološki odgovor specifičan za cjepivo na sve skupove peptida.

Najveći odgovor T stanica ex vivo primijećen je kod šest pacijenata 24 tjedna nakon procjene. Nadalje, pacijenti su pokazali imunoreaktivnost protiv sedam peptida nakon in vitro stimulacije i razvijanja odgovora protiv pulova peptida. Važno je da prethodno postojeći imunološki odgovori nisu otkriveni ni za jedan od peptida cjepiva, što potvrđuje da su svi odgovori inducirani u cjepivu. Vršna veličina ili kinetika imunološkog odgovora nije se razlikovala između primatelja ipilimumaba i onih koji nisu primali.

Većina odgovora T stanica bili su polifunkcionalni (tj. proizveli su ≥2 efektorska citokina), izvedeni iz klastera stanica diferencijacije 4 (CD4) i imali su memorijski fenotip. Peptid koji sadrži mutaciju uvon Hippel-Lindau (VHL)Najčešći pokretački gen RCC bio je visoko imunogen. Nakon cijepljenja došlo je do značajne, brze i kontinuirane ekspanzije jedinstvenih T-staničnih klonotipova koji su postojali godinama nakon zadnje doze cjepiva. Cijepljenje je također pokrenulo široke, trajne promjene u cirkulirajućim proteinima i povećane citokine i markere aktivacije T stanica i citotoksičnosti.

Potencijal kombinirane terapije: Dok je ipilimumab imao ograničene učinke na sistemski imunitet, učinci na lokalne stanice koje prezentiraju antigen ukazuju na potencijal za optimizaciju kombinacija inhibitora kontrolnih točaka.

Nadalje, markeri supresije T stanica, supresivnih mijeloidnih stanja i angiogeneze također su bili pojačani. Svi pacijenti razvili su upalne reakcije na mjestima ubrizgavanja. Tim je izvršio biopsije susjednih mjesta prije (tjedan 0) i nakon završne pripreme cjepiva (tjedan 4). Također su izvršili TCR sekvenciranje (TCR) i jednostanično RNA sekvenciranje infiltriranih imunoloških stanica iz uzoraka biopsije.

Ovo je otkrilo velik porast u infiltrirajućim populacijama limfoidnih i mijeloičnih stanica, bez razlika između primatelja ipilimumaba i onih koji ga nisu primali. Među infiltrirajućim T stanicama, ukupna raznolikost TCR nije se promijenila cijepljenjem. Međutim, došlo je do porasta jedinstvenih klonotipova T stanica. Udio proliferirajućih prirodnih ubojica (NK) i citotoksičnih T stanica u limfoidnim stanicama povećao se cijepljenjem. Ključno je da su T-stanice inducirane PCV-om pokazale sposobnost prepoznavanja autolognih tumorskih stanica, ističući njihov potencijal za izravno ciljanje tumora.

Zaključci

Sveukupno, nijedan pacijent nije imao recidiv RCC-a nakon medijana od 40 mjeseci od kirurške resekcije i 34 mjeseca od početka PCV-a. Većina pacijenata primila je PCV protiv neoantigena izvedenih iz mutacija pokretača raka koje su bile visoko imunogene. Cijepljenje je rezultiralo dugotrajnom ekspanzijom novih klonotipova T stanica, što ukazuje na trajan imunološki odgovor.

Nadalje, cijepljenje je rezultiralo brzom i trajnom ekspanzijom T-staničnih klonotipova koji su postojali godinama nakon zadnje doze. Studija je pokazala izvedivost razvoja visoko imunogenih PCV-a usmjerenih na neoantigen za tumore s niskim opterećenjem mutacija. Međutim, budući da je ovo bila mala studija I. faze bez kontrolne skupine, izravne usporedbe sa standardnim pomoćnim terapijama kao što je blokada PD-1 nisu moguće. Buduća randomizirana kontrolirana ispitivanja bit će potrebna za procjenu kliničke učinkovitosti. Osim toga, proizvodnja PCV-a i optimizacija kombiniranih terapija, kao što su: B. PCV-ovi s inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka, ključni su izazovi za šire kliničke primjene.

Izvori: