Neoantigeenvaccin zorgt voor een sterke immuunafweer tegen nierkanker

Neoantigeenvaccin zorgt voor een sterke immuunafweer tegen nierkanker

Een baanbrekend klinisch onderzoek laat zien hoe een gepersonaliseerd kankervaccin het immuunsysteem kan versterken om nierkanker aan te pakken, herhaling te voorkomen en nieuwe hoop te bieden aan patiënten met risicovolle ziekten.

Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdNatuurOnderzoekers hebben aangetoond dat een op neoantigeen gericht gepersonaliseerd kankervaccin (PCV) antitumorimmuniteit produceert bij niercelcarcinoom (RCC).

Unieke uitbreiding van het T-celklonotype: De studie onthulde een snelle, substantiële en aanhoudende uitbreiding van 98 door vaccins geïnduceerde T-celklonen, waarbij deze nieuwe klonotypes tot drie jaar na vaccinatie bleven bestaan.

Neoantigenen zijn afgeleid van tumorspecifieke mutaties en zijn belangrijke doelwitten van antitumorimmuniteit. PCV's tegen neoantigenen zouden mogelijk immuunreacties tegen celspecifieke kankerepitopen kunnen induceren. De optimale selectie van neoantigeendoelen en hun effectiviteit bij verschillende soorten kanker blijven echter gebieden van actief onderzoek. PCV's zijn veilig en praktisch en kunnen antigeenspecifieke geheugenreacties op lange termijn uitlokken bij melanoom, dat een hoge tumormutatielast heeft en daarom veel neoantigeendoelen. PCV's worden echter geconfronteerd met aanzienlijke uitdagingen bij het produceren en induceren van immuunreacties voor tumoren met een lage mutatielast.

RCC is een veel voorkomende ziekte met een lage tumormutatielast en gedefinieerde mutaties die de oorzaak zijn van kanker. Immuungebaseerde therapie kan effectief zijn bij RCC. RCC-onderzoeken in de adjuvante setting hebben echter geen klinisch voordeel aangetoond. Daarom blijft het een onvervulde klinische behoefte om de postoperatieve uitkomsten bij RCC-patiënten met een hoog risico uit te breiden, waardoor RCC een ideale ziekte wordt om de rol van adjuvante PCV-behandeling te bestuderen.

Het onderzoek en de resultaten

De huidige studie voerde een fase I klinische studie uit met PCV's voor neoantigenen bij hoogrisico, gereseceerd, helder RCC. Negen patiënten met een vermoedelijk hoog risico RCC werden geïncludeerd en er werd een PCV ontwikkeld en toegediend. Twee patiënten hadden bij inschrijving een gemetastaseerde ziekte en zeven hadden een hooggradige ziekte. RCC-tumoren hadden ongeveer 45 coderende mutaties per monster. Tumorsequencing werd uitgevoerd om de meest immunogene neoantigenen te identificeren, waaronder mutaties in belangrijke RCC-drivergenen zoals:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C en PIK3CA.

Veranderingen in plasma-eiwitten: Vaccinaties induceerden brede veranderingen in circulerende plasma-eiwitten, waaronder verhoogde niveaus van cytokines zoals IL-12 en IL-18, die T-celdifferentiatie en cytotoxiciteit ondersteunen.

Vijftien peptiden die neoantigenen bevatten, werden gesynthetiseerd, toegewezen aan een van de vier peptidepools en als peptidepools aan elke patiënt toegediend. Elke patiënt ontving ≥ één peptide resulterend uit een frameshift-insertie en -deletie. Zeven patiënten ontvingen een peptide dat een neoantigeen bevat dat is afgeleid van een mutatie die kanker veroorzaakt en waarvan werd vastgesteld dat deze zeer immunogeen is. Vijf patiënten kregen het vaccin met subcutaan ipilimumab, terwijl anderen alleen PCV kregen. Hoewel ipilimumab goed werd verdragen, had het geen significante invloed op de omvang of het fenotype van de immuunrespons. Het beïnvloedde echter de antigeenpresentatiecellen op de injectieplaats.

Griepachtige symptomen en lichte nevenreacties op de injectie waren de meest voorkomende bijwerkingen. Geen enkele patiënt had een recidief van het RCC na gemiddeld 40 maanden na chirurgische resectie. Eén sterfgeval vond plaats als gevolg van complicaties op het gebied van de geestelijke gezondheid en hield geen verband met de behandeling of RCC. PCV's waren bij alle proefpersonen immunogeen. Vijf patiënten hadden vaccinspecifieke immuunreacties op alle peptidepools.

De hoogste T-celrespons ex vivo werd 24 weken na evaluatie waargenomen bij zes patiënten. Bovendien vertoonden patiënten immunoreactiviteit tegen zeven peptiden na in vitro stimulatie en het ontvouwen van reacties tegen peptidepools. Belangrijk is dat er voor geen van de vaccinpeptiden reeds bestaande immuunreacties werden gedetecteerd, wat bevestigt dat alle reacties in het vaccin werden geïnduceerd. De piekgrootte of kinetiek van de immuunrespons verschilde niet tussen ipilimumab-ontvangers en niet-ontvangers.

De meeste T-celreacties waren polyfunctioneel (dat wil zeggen produceerden ≥2 effectorcytokinen), afgeleid van een cluster van differentiatie 4 (CD4) cellen, en hadden een geheugenfenotype. Het peptide dat een mutatie bevat invon Hippel-Lindau (VHL)Het meest voorkomende RCC-drivergen was zeer immunogeen. Na vaccinatie was er een substantiële, snelle en aanhoudende expansie van unieke T-celklonotypes die jaren na de laatste vaccindosis aanhield. Vaccinatie veroorzaakte ook brede, blijvende veranderingen in circulerende eiwitten en verhoogde cytokines en markers van T-celactivatie en cytotoxiciteit.

Potentieel van combinatietherapie: Hoewel ipilimumab beperkte effecten had op de systemische immuniteit, suggereren de effecten op lokale antigeenpresenterende cellen het potentieel voor het optimaliseren van combinaties van checkpointremmers.

Bovendien werden ook markers van T-celonderdrukking, onderdrukkende myeloïde toestanden en angiogenese versterkt. Alle patiënten ontwikkelden ontstekingsreacties op de injectieplaatsen. Het team voerde biopsieën uit van aangrenzende locaties vóór (week 0) en na de laatste vaccinatie (week 4). Ze voerden ook TCR-sequencing (TCR) en single-cell RNA-sequencing uit van infiltrerende immuuncellen uit biopsiemonsters.

Hieruit bleek een brede toename van de infiltrerende lymfoïde en myeloïde celpopulaties, zonder verschillen tussen ontvangers van ipilimumab en niet-ontvangers. Onder de infiltrerende T-cellen veranderde de totale TCR-diversiteit niet door vaccinatie. Er was echter een toename van unieke T-celklonotypes. Het aandeel prolifererende natural killer (NK) en cytotoxische T-cellen in lymfoïde cellen nam toe met vaccinatie. Cruciaal was dat door PCV geïnduceerde T-cellen het vermogen vertoonden om autologe tumorcellen te herkennen, wat hun potentieel voor directe tumortargeting benadrukte.

Conclusies

Over het geheel genomen had geen enkele patiënt een recidief van RCC na gemiddeld 40 maanden na chirurgische resectie en 34 maanden na aanvang van PCV. De meeste patiënten ontvingen een PCV tegen neoantigenen die waren afgeleid van mutaties die de oorzaak waren van kanker en die zeer immunogeen waren. Vaccinatie resulteerde in langdurige uitbreiding van nieuwe T-celklonotypes, wat wijst op een duurzame immuunrespons.

Bovendien resulteerde vaccinatie in een snelle en aanhoudende expansie van T-celklonotypes die jaren na de laatste dosis aanhield. De studie toonde de haalbaarheid aan van het ontwikkelen van zeer immunogene, op neoantigeen gerichte PCV's voor tumoren met een lage mutatielast. Omdat dit echter een kleine fase I-studie was zonder een controlegroep, zijn directe vergelijkingen met standaard adjuvante therapieën zoals PD-1-blokkade niet mogelijk. Toekomstige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zullen nodig zijn om de klinische effectiviteit te evalueren. Daarnaast zijn PCV-productie en optimalisatie van combinatietherapieën, zoals: B. PCV's met immuuncheckpoint-remmers, de belangrijkste uitdagingen voor bredere klinische toepassingen.

Bronnen: