Neoantigen vaksine gnister sterkt immunforsvar mot nyrekreft

Neoantigen vaksine gnister sterkt immunforsvar mot nyrekreft

En banebrytende klinisk studie viser hvordan en personlig kreftvaksine kan styrke immunsystemet for å målrette nyrekreft, forhindre tilbakefall og tilby nytt håp for pasienter med høyrisikosykdommer.

I en studie nylig publisert i tidsskriftetNaturForskere viste at en neoantigen-målrettet personlig kreftvaksine (PCV) produserer antitumorimmunitet i nyrecellekarsinom (RCC).

Unik T-celle-klonotype-ekspansjon: Studien avslørte rask, betydelig og vedvarende ekspansjon av 98 vaksine-induserte T-celle-kloner, med disse nye klontypene som varte i opptil tre år etter vaksinasjon.

Neoantigener er avledet fra tumorspesifikke mutasjoner og er viktige mål for antitumorimmunitet. PCV-er mot neoantigener kan potensielt indusere immunresponser mot cellespesifikke kreftepitoper. Imidlertid forblir det optimale utvalget av neoantigenmål og deres effektivitet i forskjellige krefttyper områder av aktiv forskning. PCV-er er trygge og praktiske og kan fremkalle langsiktige, antigenspesifikke minneresponser ved melanom, som har en høy tumormutasjonsbyrde og derfor mange neoantigenmål. Imidlertid står PCV-er overfor betydelige utfordringer med å produsere og indusere immunresponser for svulster med lav mutasjonsbyrde.

RCC er en vanlig sykdom med lav tumormutasjonsbyrde og definerte kreftdrivermutasjoner. Immunbasert terapi kan være effektiv ved RCC. Imidlertid har RCC-studier i adjuvant setting ikke vist klinisk fordel. Derfor er det fortsatt et udekket klinisk behov å utvide postoperative utfall hos RCC-pasienter med høy risiko, noe som gjør RCC til en ideell sykdom for å studere rollen til adjuvant PCV-behandling.

Studien og resultatene

Denne studien gjennomførte en fase I klinisk studie av PCV-er for neoantigener i høyrisiko, reseksjonert, klar RCC. Ni pasienter med mistanke om høyrisiko RCC ble registrert og en PCV ble utviklet og administrert. To pasienter hadde metastatisk sykdom og syv hadde høygradig sykdom ved innskrivning. RCC-svulster hadde omtrent 45 kodende mutasjoner per prøve. Tumorsekvensering ble utført for å identifisere de mest immunogene neoantigenene, inkludert mutasjoner i sentrale RCC-drivergener som:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C og PIK3CA.

Plasmaproteinendringer: Vaksinasjoner induserte brede endringer i sirkulerende plasmaproteiner, inkludert økte nivåer av cytokiner som IL-12 og IL-18, som støtter T-celledifferensiering og cytotoksisitet.

Femten peptider inneholdende neoantigener ble syntetisert, tildelt en av fire peptidpooler og administrert som peptidpooler til hver pasient. Hver pasient mottok ≥ ett peptid som et resultat av innsetting og sletting av rammeskift. Syv pasienter mottok et peptid som inneholdt et neoantigen avledet fra en kreftdrivermutasjon som ble funnet å være svært immunogen. Fem pasienter fikk vaksinen med subkutan ipilimumab, mens andre fikk PCV alene. Selv om ipilimumab ble godt tolerert, påvirket det ikke signifikant omfanget eller fenotypen til immunresponsen. Imidlertid påvirket det antigenpresentasjonsceller på injeksjonsstedet.

Influensalignende symptomer og lavgradige injeksjonsbireaksjoner var de vanlige bivirkningene. Ingen pasienter hadde RCC-residiv etter en median på 40 måneder etter kirurgisk reseksjon. Ett dødsfall skjedde på grunn av psykiske komplikasjoner og var ikke relatert til behandling eller RCC. PCV-er var immunogene i alle forsøkspersoner. Fem pasienter hadde vaksinespesifikke immunresponser på alle peptidpoolene.

Den høyeste T-celleresponsen ex vivo ble observert hos seks pasienter 24 uker etter evaluering. Videre viste pasienter immunreaktivitet mot syv peptider etter in vitro stimulering og utfolding av responser mot peptidpooler. Det er viktig at ingen forhåndseksisterende immunresponser ble oppdaget for noen av vaksinepeptidene, noe som bekrefter at alle responser ble indusert i vaksinen. Toppstørrelsen eller kinetikken til immunresponser var ikke forskjellig mellom ipilimumab-mottakere og ikke-mottakere.

De fleste T-celleresponsene var polyfunksjonelle (dvs. produserte ≥2 effektorcytokiner), avledet fra en klynge av differensierings 4 (CD4) celler, og hadde en minnefenotype. Peptidet som inneholder en mutasjon ivon Hippel-Lindau (VHL)Det vanligste RCC-drivergenet var svært immunogent. Etter vaksinasjon var det en betydelig, rask og vedvarende ekspansjon av unike T-celleklonotyper som vedvarte i årevis etter siste vaksinedose. Vaksinasjon utløste også brede, varige endringer i sirkulerende proteiner og økte cytokiner og markører for T-celleaktivering og cytotoksisitet.

Kombinasjonsterapipotensial: Mens ipilimumab hadde begrenset effekt på systemisk immunitet, antyder effekten på lokale antigenpresenterende celler potensialet for å optimalisere kombinasjoner av sjekkpunkthemmere.

Videre ble markører for T-cellesuppresjon, suppressive myeloidtilstander og angiogenese også forbedret. Alle pasienter utviklet inflammatoriske reaksjoner på injeksjonsstedet. Teamet utførte biopsier av tilstøtende steder før (uke 0) og etter endelig vaksinepriming (uke 4). De utførte også TCR-sekvensering (TCR) og enkeltcellet RNA-sekvensering av infiltrerende immunceller fra biopsiprøver.

Dette avslørte bred økning i infiltrerende lymfoide og myeloide cellepopulasjoner, uten forskjeller mellom ipilimumab-mottakere og ikke-mottakere. Blant infiltrerende T-celler endret den totale TCR-diversiteten seg ikke med vaksinasjon. Imidlertid var det en økning i unike T-celleklonotyper. Andelen av prolifererende naturlige morder (NK) og cytotoksiske T-celler i lymfoide celler økte med vaksinasjon. Det er avgjørende at PCV-induserte T-celler demonstrerte evnen til å gjenkjenne autologe tumorceller, og fremhevet deres potensiale for direkte tumormålretting.

Konklusjoner

Totalt sett hadde ingen pasienter RCC-residiv etter en median på 40 måneder fra kirurgisk reseksjon og 34 måneder fra PCV-start. De fleste pasientene mottok en PCV mot neoantigener avledet fra kreftdrivermutasjoner som var svært immunogene. Vaksinasjon resulterte i langvarig utvidelse av nye T-celleklonotyper, noe som indikerer en varig immunrespons.

Videre resulterte vaksinasjon i rask og vedvarende ekspansjon av T-celleklonotyper som vedvarte i årevis etter siste dose. Studien demonstrerte muligheten for å utvikle svært immunogene, neoantigen-målrettede PCV-er for svulster med lav mutasjonsbyrde. Men fordi dette var en liten fase I-studie uten kontrollgruppe, er direkte sammenligninger med standard adjuvante terapier som PD-1-blokade ikke mulig. Fremtidige randomiserte kontrollerte studier vil være nødvendig for å evaluere klinisk effektivitet. I tillegg PCV-produksjon og optimalisering av kombinasjonsterapier, som: B. PCV-er med immunkontrollpunkthemmere, de viktigste utfordringene for bredere kliniske anvendelser.

Kilder: