Szczepionka neoantygenowa wywołuje silną obronę immunologiczną przed rakiem nerki

Szczepionka neoantygenowa wywołuje silną obronę immunologiczną przed rakiem nerki

Przełomowe badanie kliniczne pokazuje, jak spersonalizowana szczepionka przeciwnowotworowa może wzmocnić układ odpornościowy, aby zwalczał raka nerki, zapobiegając nawrotom i dając nową nadzieję pacjentom z chorobami wysokiego ryzyka.

W badaniu opublikowanym niedawno w czasopiśmieNaturaNaukowcy wykazali, że spersonalizowana szczepionka przeciwnowotworowa (PCV) ukierunkowana na neoantygeny wytwarza odporność przeciwnowotworową w przypadku raka nerkowokomórkowego (RCC).

Unikalna ekspansja klonotypu komórek T: Badanie wykazało szybką, znaczną i trwałą ekspansję 98 klonotypów komórek T indukowanych szczepionką, przy czym te nowe klonotypy utrzymują się przez okres do trzech lat po szczepieniu.

Neoantygeny pochodzą z mutacji specyficznych dla nowotworu i są ważnymi celami odporności przeciwnowotworowej. PCV przeciwko neoantygenom mogą potencjalnie indukować odpowiedź immunologiczną na specyficzne dla komórki epitopy nowotworowe. Jednak optymalny dobór celów neoantygenów i ich skuteczność w różnych typach nowotworów pozostają obszarami aktywnych badań. PCV są bezpieczne i praktyczne oraz mogą wywoływać długoterminowe, specyficzne dla antygenu odpowiedzi pamięciowe w czerniaku, który charakteryzuje się dużym obciążeniem mutacjami nowotworowymi, a zatem wieloma celami neoantygenowymi. Jednakże PCV stoją przed poważnymi wyzwaniami w zakresie wytwarzania i indukowania odpowiedzi immunologicznych na nowotwory o niskim obciążeniu mutacjami.

RCC jest częstą chorobą o niskim obciążeniu mutacjami nowotworowymi i zdefiniowanymi mutacjami powodującymi raka. Terapia immunologiczna może być skuteczna w RCC. Jednakże badania RCC w leczeniu adiuwantowym nie wykazały korzyści klinicznych. Dlatego niezaspokojoną potrzebą kliniczną pozostaje zwiększenie wyników pooperacyjnych u pacjentów z RCC wysokiego ryzyka, co czyni RCC idealną chorobą do badania roli uzupełniającego leczenia PCV.

Badanie i wyniki

W niniejszym badaniu przeprowadzono badanie kliniczne I fazy PCV pod kątem neoantygenów u chorych na czystego RCC wysokiego ryzyka, po resekcji. Do badania włączono dziewięciu pacjentów z podejrzeniem RCC wysokiego ryzyka, a następnie opracowano i podano PCV. Dwóch pacjentów w chwili włączenia do badania miało chorobę przerzutową, a siedmiu miało chorobę o wysokim stopniu zaawansowania. Guzy RCC miały około 45 mutacji kodujących na próbkę. Przeprowadzono sekwencjonowanie nowotworu w celu zidentyfikowania najbardziej immunogennych neoantygenów, w tym mutacji w kluczowych genach odpowiedzialnych za RCC, takich jak:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C i PIK3CA.

Zmiany w białkach osocza: Szczepienia wywołały szerokie zmiany w krążących białkach osocza, w tym zwiększone poziomy cytokin, takich jak IL-12 i IL-18, które wspomagają różnicowanie limfocytów T i cytotoksyczność.

Zsyntetyzowano piętnaście peptydów zawierających neoantygeny, przypisano do jednej z czterech pul peptydów i podawano jako pule peptydów każdemu pacjentowi. Każdy pacjent otrzymał ≥ jeden peptyd powstały w wyniku insercji i delecji z przesunięciem ramki odczytu. Siedmiu pacjentów otrzymało peptyd zawierający neoantygen pochodzący z mutacji czynnika wywołującego raka, który okazał się wysoce immunogenny. Pięciu pacjentów otrzymało szczepionkę z ipilimumabem podskórnym, a pozostali otrzymali sam PCV. Chociaż ipilimumab był dobrze tolerowany, nie wpływał znacząco na wielkość ani fenotyp odpowiedzi immunologicznej. Jednakże miało to wpływ na komórki prezentujące antygen w miejscu wstrzyknięcia.

Częstymi zdarzeniami niepożądanymi były objawy grypopodobne i reakcje uboczne o niewielkim nasileniu po wstrzyknięciu. U żadnego pacjenta nie wystąpił nawrót RCC po medianie 40 miesięcy po resekcji chirurgicznej. Jeden zgon nastąpił z powodu powikłań psychicznych i nie był związany z leczeniem ani RCC. PCV były immunogenne u wszystkich pacjentów. U pięciu pacjentów wystąpiła specyficzna dla szczepionki odpowiedź immunologiczna na wszystkie pule peptydów.

Najwyższą odpowiedź komórek T ex vivo zaobserwowano u sześciu pacjentów 24 tygodnie po ocenie. Ponadto pacjenci wykazali immunoreaktywność wobec siedmiu peptydów po stymulacji in vitro i rozwinięciu się odpowiedzi przeciwko pulom peptydów. Co ważne, nie wykryto żadnej wcześniejszej odpowiedzi immunologicznej na żaden z peptydów szczepionkowych, co potwierdza, że ​​wszystkie odpowiedzi zostały wywołane przez szczepionkę. Wielkość piku lub kinetyka odpowiedzi immunologicznych nie różniły się u biorców ipilimumabu i u niebierców.

Większość odpowiedzi komórek T była wielofunkcyjna (tj. wytwarzała ≥2 cytokiny efektorowe), pochodziła od skupiska komórek różnicujących 4 (CD4) i miała fenotyp pamięci. Peptyd zawierający mutację wvon Hippel-Lindau (VHL)Najczęstszy gen odpowiedzialny za RCC był wysoce immunogenny. Po szczepieniu nastąpiła znaczna, szybka i trwała ekspansja unikalnych klonotypów komórek T, która utrzymywała się przez lata po podaniu ostatniej dawki szczepionki. Szczepienie wywołało także szerokie, trwałe zmiany w krążących białkach oraz zwiększyło poziom cytokin i markerów aktywacji limfocytów T i cytotoksyczności.

Potencjał terapii skojarzonej: chociaż ipilimumab miał ograniczony wpływ na odporność ogólnoustrojową, wpływ na lokalne komórki prezentujące antygen sugeruje możliwość optymalizacji kombinacji inhibitorów punktów kontrolnych.

Ponadto wzmocniono także markery supresji limfocytów T, supresyjnych stanów mieloidalnych i angiogenezy. U wszystkich pacjentów wystąpiły reakcje zapalne w miejscach wstrzyknięcia. Zespół wykonał biopsje sąsiadujących miejsc przed (tydzień 0) i po ostatnim przygotowaniu szczepionki (tydzień 4). Przeprowadzili także sekwencjonowanie TCR (TCR) i sekwencjonowanie jednokomórkowego RNA naciekających komórek odpornościowych z próbek biopsyjnych.

Ujawniło to znaczny wzrost populacji naciekających komórek limfoidalnych i szpikowych, bez różnic pomiędzy biorcami ipilimumabu i osobami niebiorącymi. Wśród naciekających limfocytów T ogólna różnorodność TCR nie uległa zmianie po szczepieniu. Jednakże nastąpił wzrost unikalnych klonotypów komórek T. Odsetek proliferujących naturalnych zabójców (NK) i cytotoksycznych limfocytów T w komórkach limfoidalnych wzrósł po szczepieniu. Co najważniejsze, komórki T indukowane PCV wykazały zdolność rozpoznawania autologicznych komórek nowotworowych, co podkreśla ich potencjał w zakresie bezpośredniego namierzania nowotworu.

Wnioski

Ogółem u żadnego pacjenta nie wystąpił nawrót RCC po medianie 40 miesięcy od resekcji chirurgicznej i 34 miesiącach od rozpoczęcia PCV. Większość pacjentów otrzymała PCV przeciwko neoantygenom pochodzącym z mutacji powodujących raka, które były wysoce immunogenne. Szczepienie spowodowało długotrwałą ekspansję nowych klonotypów limfocytów T, co wskazuje na trwałą odpowiedź immunologiczną.

Co więcej, szczepienie spowodowało szybką i trwałą ekspansję klonotypów komórek T, która utrzymywała się przez lata po podaniu ostatniej dawki. Badanie wykazało wykonalność opracowania wysoce immunogennych PCV ukierunkowanych na neoantygeny w przypadku nowotworów o niskim obciążeniu mutacjami. Ponieważ jednak było to małe badanie I fazy bez grupy kontrolnej, bezpośrednie porównania ze standardowymi terapiami uzupełniającymi, takimi jak blokada PD-1, nie są możliwe. Aby ocenić skuteczność kliniczną, potrzebne będą przyszłe randomizowane, kontrolowane badania. Ponadto produkcja PCV i optymalizacja terapii skojarzonych, takich jak: B. PCV z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, stanowią kluczowe wyzwania dla szerszych zastosowań klinicznych.

Źródła: