Neoantigénová vakcína vyvoláva silnú imunitnú obranu proti rakovine obličiek

Neoantigénová vakcína vyvoláva silnú imunitnú obranu proti rakovine obličiek

Priekopnícka klinická štúdia ukazuje, ako môže personalizovaná vakcína proti rakovine posilniť imunitný systém, aby sa zameral na rakovinu obličiek, zabránil recidíve a ponúkol novú nádej pre pacientov s vysoko rizikovými ochoreniami.

V štúdii nedávno publikovanej v časopisePrírodaVýskumníci preukázali, že personalizovaná vakcína proti rakovine (PCV) zameraná na neoantigén vytvára protinádorovú imunitu pri karcinóme obličkových buniek (RCC).

Jedinečná expanzia klonotypov T buniek: Štúdia odhalila rýchlu, podstatnú a trvalú expanziu 98 vakcínou indukovaných klonov T buniek, pričom tieto nové klonotypy pretrvávajú až tri roky po očkovaní.

Neoantigény pochádzajú z nádorovo špecifických mutácií a sú dôležitými cieľmi protinádorovej imunity. PCV proti neoantigénom by mohli potenciálne indukovať imunitné reakcie na bunkovo ​​špecifické rakovinové epitopy. Optimálny výber neoantigénových cieľov a ich účinnosť pri rôznych typoch rakoviny však zostávajú oblasťami aktívneho výskumu. PCV sú bezpečné a praktické a môžu vyvolať dlhodobé, antigén-špecifické pamäťové reakcie pri melanóme, ktorý má vysokú nádorovú mutačnú záťaž, a preto má mnoho neoantigénových cieľov. Avšak PCV čelia významným výzvam pri vytváraní a indukcii imunitných reakcií pre nádory s nízkou mutačnou záťažou.

RCC je bežné ochorenie s nízkou mutačnou záťažou nádoru a definovanými mutáciami rakoviny. Imunitná terapia môže byť účinná pri RCC. Štúdie RCC v adjuvantnom prostredí však nepreukázali klinický prínos. Preto zostáva nesplnená klinická potreba rozšíriť pooperačné výsledky u vysokorizikových pacientov s RCC, čím sa RCC stáva ideálnym ochorením na štúdium úlohy adjuvantnej liečby PCV.

Štúdia a výsledky

Táto štúdia uskutočnila fázu I klinického skúšania PCV pre neoantigény vo vysoko rizikovom, resekovanom, čírom RCC. Bolo zaradených deväť pacientov s podozrením na RCC s vysokým rizikom a bol vyvinutý a podaný PCV. Dvaja pacienti mali metastatické ochorenie a sedem malo ochorenie vysokého stupňa pri zaradení. Nádory RCC mali približne 45 kódujúcich mutácií na vzorku. Sekvenovanie nádorov sa uskutočnilo na identifikáciu najviac imunogénnych neoantigénov vrátane mutácií v kľúčových génoch riadiacich RCC, ako sú:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C a PIK3CA.

Zmeny plazmatických proteínov: Očkovanie vyvolalo rozsiahle zmeny v cirkulujúcich plazmatických proteínoch, vrátane zvýšených hladín cytokínov, ako sú IL-12 a IL-18, ktoré podporujú diferenciáciu T buniek a cytotoxicitu.

Pätnásť peptidov obsahujúcich neoantigény sa syntetizovalo, priradilo sa k jednému zo štyroch peptidových poolov a podávalo sa ako peptidové pooly každému pacientovi. Každý pacient dostal ≥ jeden peptid v dôsledku vloženia a delécie s posunom rámcov. Siedmim pacientom bol podaný peptid obsahujúci neoantigén odvodený z mutácie rakoviny, o ktorej sa zistilo, že je vysoko imunogénny. Piati pacienti dostali očkovaciu látku so subkutánnym ipilimumabom, zatiaľ čo iní dostali samotný PCV. Hoci bol ipilimumab dobre tolerovaný, významne neovplyvnil veľkosť alebo fenotyp imunitnej odpovede. Ovplyvnil však bunky prezentujúce antigén v mieste vpichu.

Bežnými nežiaducimi účinkami boli symptómy podobné chrípke a vedľajšie reakcie na injekcie nízkeho stupňa. Žiadny pacient nemal recidívu RCC po mediáne 40 mesiacov po chirurgickej resekcii. K jednému úmrtiu došlo v dôsledku komplikácií duševného zdravia a nesúviselo s liečbou alebo RCC. PCV boli imunogénne u všetkých subjektov. Päť pacientov malo imunitnú odpoveď špecifickú pre vakcínu na všetky peptidové pooly.

Najvyššia odpoveď T buniek ex vivo bola pozorovaná u šiestich pacientov 24 týždňov po vyhodnotení. Okrem toho pacienti preukázali imunoreaktivitu proti siedmim peptidom po stimulácii in vitro a rozvinutí odpovedí proti peptidovým zásobám. Dôležité je, že pre žiadny z vakcinačných peptidov sa nezistili žiadne už existujúce imunitné reakcie, čo potvrdzuje, že všetky reakcie boli vyvolané vakcínou. Veľkosť vrcholu alebo kinetika imunitných odpovedí sa nelíšila medzi príjemcami ipilimumabu a nepríjímajúcimi.

Väčšina reakcií T buniek bola polyfunkčná (t. j. produkovala ≥ 2 efektorové cytokíny), pochádzala zo zhluku buniek diferenciácie 4 (CD4) a mala pamäťový fenotyp. Peptid obsahujúci mutáciu vvon Hippel-Lindau (VHL)Najbežnejší riadiaci gén RCC bol vysoko imunogénny. Po vakcinácii došlo k podstatnému, rýchlemu a trvalému rozšíreniu jedinečných klonotypov T buniek, ktoré pretrvávali roky po poslednej dávke vakcíny. Očkovanie tiež spustilo rozsiahle, trvalé zmeny v cirkulujúcich proteínoch a zvýšilo množstvo cytokínov a markerov aktivácie a cytotoxicity T buniek.

Potenciál kombinovanej terapie: Zatiaľ čo ipilimumab mal obmedzené účinky na systémovú imunitu, účinky na lokálne bunky prezentujúce antigén naznačujú potenciál na optimalizáciu kombinácií inhibítorov kontrolných bodov.

Okrem toho boli tiež zvýšené markery supresie T buniek, supresívnych myeloidných stavov a angiogenézy. U všetkých pacientov sa v miestach vpichu objavili zápalové reakcie. Tím vykonal biopsie susedných miest pred (týždeň 0) a po konečnom očkovaní (4. týždeň). Uskutočnili tiež sekvenovanie TCR (TCR) a sekvenovanie jednobunkovej RNA infiltrujúcich imunitných buniek zo vzoriek biopsie.

To odhalilo široké zvýšenie infiltrujúcich populácií lymfoidných a myeloidných buniek bez rozdielov medzi príjemcami ipilimumabu a nepríjímajúcimi. Medzi infiltrujúcimi T bunkami sa celková diverzita TCR očkovaním nezmenila. Došlo však k zvýšeniu jedinečných klonotypov T buniek. Podiel proliferujúcich prirodzených zabíjačov (NK) a cytotoxických T buniek v lymfoidných bunkách sa zvýšil s očkovaním. Rozhodujúce je, že PCV-indukované T bunky preukázali schopnosť rozpoznať autológne nádorové bunky, čím sa zdôraznil ich potenciál pre priame zacielenie nádoru.

Závery

Celkovo u žiadneho pacienta nedošlo k recidíve RCC po mediáne 40 mesiacov od chirurgickej resekcie a 34 mesiacov od iniciácie PCV. Väčšina pacientov dostala PCV proti neoantigénom odvodeným z rakovinových mutácií, ktoré boli vysoko imunogénne. Vakcinácia viedla k dlhotrvajúcej expanzii nových klonotypov T buniek, čo naznačuje trvalú imunitnú odpoveď.

Okrem toho vakcinácia viedla k rýchlej a trvalej expanzii klonotypov T buniek, ktorá pretrvávala roky po poslednej dávke. Štúdia preukázala uskutočniteľnosť vývoja vysoko imunogénnych PCV zameraných na neoantigén pre nádory s nízkou mutačnou záťažou. Keďže však išlo o malú štúdiu fázy I bez kontrolnej skupiny, priame porovnanie so štandardnými adjuvantnými terapiami, ako je blokáda PD-1, nie je možné. Na vyhodnotenie klinickej účinnosti budú potrebné budúce randomizované kontrolované štúdie. Okrem toho produkcia PCV a optimalizácia kombinovaných terapií, ako sú: B. PCV s inhibítormi imunitných kontrolných bodov, kľúčovými výzvami pre širšie klinické aplikácie.

Zdroje: