Neoantigen-vaccin ger ett starkt immunförsvar mot njurcancer

Neoantigen-vaccin ger ett starkt immunförsvar mot njurcancer

En banbrytande klinisk prövning visar hur ett personligt cancervaccin kan stärka immunsystemet för att rikta in sig på njurcancer, förhindra återfall och erbjuda nytt hopp för patienter med högrisksjukdomar.

I en studie som nyligen publicerats i tidskriftenNaturForskare visade att ett neoantigenriktat personligt cancervaccin (PCV) producerar antitumörimmunitet i njurcellscancer (RCC).

Unik T-cellsklonotypexpansion: Studien avslöjade snabb, betydande och ihållande expansion av 98 vaccininducerade T-cellkloner, med dessa nya klontyper som kvarstår i upp till tre år efter vaccination.

Neoantigener härrör från tumörspecifika mutationer och är viktiga mål för antitumörimmunitet. PCV mot neoantigener skulle potentiellt kunna inducera immunsvar mot cellspecifika cancerepitoper. Det optimala urvalet av neoantigenmål och deras effektivitet i olika cancertyper förblir dock områden av aktiv forskning. PCV: er är säkra och praktiska och kan framkalla långsiktiga, antigenspecifika minnessvar vid melanom, som har en hög tumörmutationsbörda och därför många neoantigenmål. Men PCVs står inför betydande utmaningar när det gäller att producera och inducera immunsvar för tumörer med låg mutationsbörda.

RCC är en vanlig sjukdom med låg tumörmutationsbörda och definierade cancerförarmutationer. Immunbaserad terapi kan vara effektiv vid RCC. RCC-studier i adjuvansmiljö har dock inte visat klinisk nytta. Därför är det fortfarande ett ouppfyllt kliniskt behov att utöka postoperativa resultat hos RCC-patienter med hög risk, vilket gör RCC till en idealisk sjukdom för att studera rollen av adjuvant PCV-behandling.

Studien och resultaten

Den aktuella studien genomförde en klinisk fas I-prövning av PCV för neoantigener i högrisk, resekerad, klar RCC. Nio patienter med misstänkt högrisk RCC registrerades och en PCV utvecklades och administrerades. Två patienter hade metastaserande sjukdom och sju hade höggradig sjukdom vid inskrivningen. RCC-tumörer hade cirka 45 kodande mutationer per prov. Tumörsekvensering utfördes för att identifiera de mest immunogena neoantigener, inklusive mutationer i nyckel-RCC-drivgener som:VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C och PIK3CA.

Plasmaproteinförändringar: Vaccinationer inducerade breda förändringar i cirkulerande plasmaproteiner, inklusive ökade nivåer av cytokiner såsom IL-12 och IL-18, som stödjer T-cellsdifferentiering och cytotoxicitet.

Femton peptider innehållande neoantigener syntetiserades, tilldelades en av fyra peptidpooler och administrerades som peptidpooler till varje patient. Varje patient fick ≥ en peptid som ett resultat av en insättning och deletion av ramförskjutning. Sju patienter fick en peptid innehållande ett neoantigen som härrörde från en cancerdrivrutinmutation som visade sig vara mycket immunogen. Fem patienter fick vaccinet med subkutan ipilimumab, medan andra fick enbart PCV. Även om ipilimumab tolererades väl, påverkade det inte signifikant storleken eller fenotypen av immunsvaret. Emellertid påverkade det antigenpresentationsceller på injektionsstället.

Influensaliknande symtom och låggradiga injektionsbireaktioner var de vanligaste biverkningarna. Ingen patient hade RCC-recidiv efter en median på 40 månader efter kirurgisk resektion. Ett dödsfall inträffade på grund av psykiska komplikationer och var inte relaterat till behandling eller RCC. PCVs var immunogena i alla försökspersoner. Fem patienter hade vaccinspecifika immunsvar mot alla peptidpooler.

Det högsta T-cellssvaret ex vivo observerades hos sex patienter 24 veckor efter utvärdering. Vidare visade patienterna immunreaktivitet mot sju peptider efter in vitro-stimulering och utveckling av svar mot peptidpooler. Viktigt är att inga redan existerande immunsvar detekterades för någon av vaccinpeptiderna, vilket bekräftar att alla svar inducerades i vaccinet. Toppstorleken eller kinetiken för immunsvar skilde sig inte mellan ipilimumab-mottagare och icke-recipienter.

De flesta T-cellssvar var polyfunktionella (dvs producerade ≥2 effektorcytokiner), härledda från ett kluster av differentieringsceller (CD4) och hade en minnesfenotyp. Peptiden som innehåller en mutation ivon Hippel-Lindau (VHL)Den vanligaste RCC-drivgenen var mycket immunogen. Efter vaccination skedde en betydande, snabb och ihållande expansion av unika T-cellsklonotyper som kvarstod i flera år efter den sista vaccindosen. Vaccination utlöste också breda, bestående förändringar i cirkulerande proteiner och ökade cytokiner och markörer för T-cellsaktivering och cytotoxicitet.

Kombinationsterapipotential: Även om ipilimumab hade begränsade effekter på systemisk immunitet, tyder effekterna på lokala antigenpresenterande celler på potentialen för att optimera kombinationer av checkpoint-hämmare.

Vidare förstärktes också markörer för T-cellsuppression, suppressiva myeloidtillstånd och angiogenes. Alla patienter utvecklade inflammatoriska reaktioner på injektionsställena. Teamet utförde biopsier av angränsande platser före (vecka 0) och efter slutlig vaccinering (vecka 4). De utförde också TCR-sekvensering (TCR) och encellig RNA-sekvensering av infiltrerande immunceller från biopsiprover.

Detta avslöjade breda ökningar av infiltrerande lymfoid- och myeloidcellpopulationer, utan skillnader mellan ipilimumab-mottagare och icke-recipienter. Bland infiltrerande T-celler förändrades inte den totala TCR-diversiteten med vaccination. Det fanns emellertid en ökning av unika T-cellsklonotyper. Andelen prolifererande naturliga mördare (NK) och cytotoxiska T-celler i lymfoida celler ökade med vaccination. Avgörande är att PCV-inducerade T-celler visade förmågan att känna igen autologa tumörceller, vilket framhävde deras potential för direkt tumörinriktning.

Slutsatser

Totalt sett hade ingen patient RCC-återfall efter en median på 40 månader från kirurgisk resektion och 34 månader från PCV-start. De flesta patienter fick en PCV mot neoantigener som härrörde från cancerdrivarmutationer som var mycket immunogena. Vaccination resulterade i långvarig expansion av nya T-cellsklonotyper, vilket tyder på ett varaktigt immunsvar.

Dessutom resulterade vaccination i snabb och ihållande expansion av T-cellsklonotyper som kvarstod i flera år efter den sista dosen. Studien visade möjligheten att utveckla mycket immunogena, neoantigen-inriktade PCV för tumörer med låg mutationsbörda. Men eftersom detta var en liten fas I-studie utan kontrollgrupp är direkta jämförelser med vanliga adjuvanta terapier som PD-1-blockad inte möjliga. Framtida randomiserade kontrollerade prövningar kommer att behövas för att utvärdera klinisk effektivitet. Dessutom PCV-produktion och optimering av kombinationsterapier, såsom: B. PCV med immunkontrollpunktshämmare, de viktigaste utmaningarna för bredare kliniska tillämpningar.

Källor: