新抗原疫苗激发针对肾癌的强大免疫防御

新抗原疫苗激发针对肾癌的强大免疫防御

一项突破性的临床试验展示了个性化癌症疫苗如何增强免疫系统以靶向肾癌，防止复发并为高危疾病患者带来新的希望。

在最近发表在该杂志上的一项研究中自然研究人员证明，针对新抗原的个性化癌症疫苗（PCV）可以在肾细胞癌（RCC）中产生抗肿瘤免疫力。

独特的 T 细胞克隆型扩增：该研究揭示了 98 个疫苗诱导的 T 细胞克隆快速、大量且持续的扩增，这些新的克隆型在疫苗接种后可持续长达三年。

新抗原源自肿瘤特异性突变，是抗肿瘤免疫的重要靶点。针对新抗原的 PCV 可能会诱导针对细胞特异性癌症表位的免疫反应。然而，新抗原靶点的最佳选择及其在不同癌症类型中的有效性仍然是活跃的研究领域。 PCV 安全实用，可以在黑色素瘤中引发长期的抗原特异性记忆反应，黑色素瘤具有很高的肿瘤突变负担，因此有许多新抗原靶点。然而，PCV 在产生和诱导低突变负荷肿瘤的免疫反应方面面临着重大挑战。

RCC 是一种常见疾病，肿瘤突变负荷低，且有明确的癌症驱动突变。基于免疫的治疗可能对肾细胞癌有效。然而，辅助治疗中的肾细胞癌研究尚未证明临床益处​​。因此，扩大高危 RCC 患者的术后结局仍然是一个未满足的临床需求，这使得 RCC 成为研究 PCV 辅助治疗作用的理想疾病。

研究和结果

本研究针对高危、已切除、明确的肾细胞癌中的新抗原进行了 PCV 的 I 期临床试验。纳入了 9 名疑似高危 RCC 患者，并开发和使用了 PCV。入组时，两名患者患有转移性疾病，七名患者患有重度疾病。 RCC 肿瘤每个样本大约有 45 个编码突变。进行肿瘤测序是为了鉴定最具免疫原性的新抗原，包括关键 RCC 驱动基因的突变，例如：VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C 和 PIK3CA。

血浆蛋白变化：疫苗接种引起循环血浆蛋白发生广泛变化，包括支持 T 细胞分化和细胞毒性的细胞因子（如 IL-12 和 IL-18）水平升高。

合成了十五种含有新抗原的肽，分配给四个肽库之一，并作为肽库给予每位患者。每个患者接受≥一种由移码插入和缺失产生的肽。七名患者接受了含有源自癌症驱动突变的新抗原的肽，该突变被发现具有高度免疫原性。 5 名患者接受皮下注射伊匹单抗疫苗，而其他患者仅接受 PCV。尽管伊匹单抗的耐受性良好，但它并没有显着影响免疫反应的程度或表型。然而，它影响了注射部位的抗原呈递细胞。

流感样症状和低度注射副反应是常见的不良事件。手术切除后平均 40 个月后，没有患者出现 RCC 复发。一名死亡是由于精神健康并发症而死亡，与治疗或肾细胞癌无关。 PCV 在所有受试者中均具有免疫原性。五名患者对所有肽库都产生了疫苗特异性免疫反应。

评估后 24 周，在 6 名患者中观察到最高的离体 T 细胞反应。此外，在体外刺激和针对肽池的反应展开后，患者表现出针对七种肽的免疫反应性。重要的是，没有检测到任何疫苗肽预先存在的免疫反应，这证实了疫苗中诱导了所有反应。伊匹单抗接受者和非接受者之间免疫反应的峰值大小或动力学没有差异。

大多数 T 细胞反应是多功能的（即产生≥2 个效应细胞因子），源自分化 4 (CD4) 细胞簇，并具有记忆表型。含有突变的肽冯·希佩尔-林道 (VHL)最常见的 RCC 驱动基因具有高度免疫原性。接种疫苗后，独特的 T 细胞克隆型大量、快速且持续地扩增，并在最后一剂疫苗接种后持续数年。疫苗接种还引发了循环蛋白的广泛、持久的变化，并增加了细胞因子和 T 细胞活化和细胞毒性标记物。

联合治疗潜力：虽然伊匹单抗对全身免疫的影响有限，但对局部抗原呈递细胞的影响表明优化检查点抑制剂组合的潜力。

此外，T 细胞抑制、抑制性骨髓状态和血管生成的标志物也得到增强。所有患者的注射部位均出现炎症反应。研究小组在最终疫苗接种之前（第 0 周）和之后（第 4 周）对邻近部位进行了活检。他们还对活检样本中的浸润免疫细胞进行了 TCR 测序 (TCR) 和单细胞 RNA 测序。

这表明浸润性淋巴和骨髓细胞群广泛增加，伊匹单抗接受者和非接受者之间没有差异。在浸润性 T 细胞中，总体 TCR 多样性并未因疫苗接种而改变。然而，独特的 T 细胞克隆型有所增加。淋巴细胞中增殖性自然杀伤 (NK) 和细胞毒性 T 细胞的比例随着疫苗接种的增加而增加。至关重要的是，PCV 诱导的 T 细胞表现出识别自体肿瘤细胞的能力，凸显了它们直接靶向肿瘤的潜力。

结论

总体而言，手术切除后平均 40 个月和 PCV 开始后 34 个月后，没有患者出现 RCC 复发。大多数患者接受了针对源自高度免疫原性的癌症驱动突变的新抗原的 PCV。疫苗接种导致新 T 细胞克隆型的持久扩增，表明持久的免疫反应。

此外，疫苗接种导致 T 细胞克隆型快速持续扩增，并在最后一次接种后持续数年。该研究证明了开发针对低突变负荷肿瘤的高免疫原性、新抗原靶向 PCV 的可行性。然而，由于这是一项没有对照组的小型 I 期研究，因此不可能与 PD-1 阻断等标准辅助疗法进行直接比较。未来需要随机对照试验来评估临床有效性。此外，PCV的生产和联合疗法的优化，例如：B.具有免疫检查点抑制剂的PCV，是更广泛的临床应用的关键挑战。

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