Investigadores de la UC abren ensayo clínico de fase 2 para probar un nuevo tratamiento combinado para el glioblastoma

Investigadores de la UC abren ensayo clínico de fase 2 para probar un nuevo tratamiento combinado para el glioblastoma

Un equipo multidisciplinario de investigadores del Centro Oncológico de la Universidad de Cincinnati ha abierto un ensayo clínico de fase 2 para probar un nuevo tratamiento combinado para el glioblastoma (GBM), la forma más mortal de cáncer cerebral.

El equipo, dirigido por Pankaj Desai, PhD, y Trisha Wise-Draper, MD, PhD de la UC, fue dirigido por el Dr. Ralph y Marian Falk Medical Research Trust recibió un premio Catalyst Research para avanzar en el estudio.

Antecedentes del estudio

Difíciles de diagnosticar en etapas tempranas, los GBM son tumores cerebrales agresivos que se vuelven sintomáticos una vez que el tumor es de tamaño considerable. Los tratamientos actuales incluyen cirugía inmediata para extirpar de manera segura la mayor cantidad de tumor posible, radiación y quimioterapia, pero el tumor a menudo reaparece o se vuelve resistente a los tratamientos. El paciente promedio sobrevive no más de 15 meses después del diagnóstico.

Existe un desafío adicional al tratar el GBM con medicamentos: la barrera hematoencefálica, que solo permite que ciertos compuestos ingresen al cerebro debido a sus propiedades físicas y químicas.

El equipo de investigación se centra en el uso de un medicamento llamado letrozol, que se ha utilizado para tratar el cáncer de mama durante más de 20 años. El medicamento se dirige a una enzima llamada aromatasa, que está presente en las células del cáncer de mama y ayuda a que las células crezcan.

Las primeras investigaciones en el laboratorio de Desai encontraron que la aromatasa está presente en las células tumorales cerebrales, lo que convierte al letrozol en un nuevo tratamiento potencial para el GBM.

Resultados del estudio fase 0/1

Para llevar letrozol del laboratorio de Desai a las camas de los pacientes, trabajó con Wise-Draper, así como con neurooncólogos y neurocirujanos del Centro de Tumores Cerebrales de la UC para lanzar un ensayo clínico de fase 0/1.

"En el mundo académico, somos muy buenos realizando investigaciones moleculares que mejoran nuestra comprensión del mecanismo de la enfermedad y la caracterización preclínica de la eficacia, la seguridad y otros aspectos de la investigación sobre el desarrollo de fármacos", afirmó Desai, profesor y presidente del Departamento de Ciencias Farmacéuticas y director del Programa de Posgrado en Desarrollo de Fármacos de la Facultad de Farmacia James L. Winkle de la UC. "Pero no se puede traducir esto en un ensayo clínico sin un experto en ensayos clínicos de fase 1 como el Dr. Wise-Draper y los expertos del Brain Tumor Center".

Los investigadores publicaron los resultados del ensayo de fase 0/1 el 26 de marzo en Clinical Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.

Letrozol fue seguro hasta la dosis más alta y no hubo problemas de seguridad en el estudio de fase 0/1. La principal conclusión es que era seguro y que, basándose en el trabajo preclínico del Dr. Desai, pudimos lograr lo que creemos que es una dosis efectiva”.

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, jefa de división de oncología médica y profesora de la división de hematología/oncología de la Facultad de Medicina de la UC

El equipo de investigación recolectó tejido tumoral de pacientes que participaron en el ensayo de fase 0/1 y descubrió que el letrozol cruzó la barrera hematoencefálica cuando analizaron las muestras en el laboratorio de Desai.

"Podemos demostrar categóricamente que en humanos el fármaco realmente penetra y alcanza el tumor cerebral en concentraciones que creemos que probablemente sean más efectivas", dijo Desai.

Diseño del estudio de fase 2

Dado que los GBM son tumores agresivos y complicados, lo más probable es que los nuevos tratamientos eficaces sean combinaciones de fármacos en lugar de un solo fármaco, según Desai.

En el ensayo de fase 2, los pacientes recibirán letrozol en combinación con un fármaco de quimioterapia llamado temozolomida, que ya está aprobado como tratamiento para GBM. Desai dijo que la investigación preclínica en su laboratorio y las contribuciones de los colaboradores del Brain Tumor Center, incluido el neurooncólogo y ex miembro de la facultad de la UC Soma Sengupta, sugieren que este tratamiento combinado puede ser más efectivo que el letrozol solo.

En la primera fase del estudio se incluirán un total de 19 pacientes con GBM recurrente que ya no son candidatos para una nueva cirugía. Los resultados de este estudio guiarán el diseño de futuros estudios más amplios de Fase 2.

El equipo espera completar el reclutamiento dentro de dos años y ya han reclutado a dos pacientes.

Cooperación y apoyo financiero.

Wise-Draper y Desai han trabajado juntos en varios proyectos de investigación durante casi 15 años y dijeron que este proyecto no avanzaría sin la experiencia diversa que aporta cada miembro del equipo.

"Creo que colaborar con equipos multidisciplinarios es fundamental para tener la experiencia y todos los componentes necesarios, incluida la experiencia en bioestadística, farmacocinética, investigación clínica básica y neurooncología", dijo Wise-Draper. "El futuro de toda la ciencia es la ciencia en equipo. Ya nadie puede hacerlo todo solo porque todos estamos demasiado especializados".

"Sólo los centros académicos con experiencia científica y clínica integrada pueden trasladar sus moléculas del banco de investigación a los ensayos clínicos", añadió Desai. "Se necesita mucha perseverancia, altibajos, altibajos en la financiación, pero hemos contado con el apoyo de un equipo de personas muy sólido. Es un viaje que ha llevado un tiempo y requiere mucho trabajo duro por parte de varias personas". , y estamos en una fase muy emocionante.

El Centro de Tumores Cerebrales de la UC proporcionó apoyo en las primeras etapas para los estudios preclínicos y clínicos, donde investigadores de las Facultades de Medicina, Farmacia, Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la UC y el Hospital Infantil de Cincinnati colaboran en la investigación de tumores cerebrales.

El Centro de Tumores Cerebrales de la UC brindó apoyo directo para la finalización del ensayo de Fase 0/1 y algunos de los estudios mecanicistas correlativos que continuarán durante los ensayos de Fase 2 con fondos recaudados a través de la recaudación de fondos anual Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries.

El premio Falk Catalyst proporciona una financiación inicial de hasta 350.000 dólares para apoyar proyectos de investigación traslacional, que según los investigadores fue fundamental para iniciar el nuevo estudio.

"A menudo, los recursos para desarrollar ensayos clínicos iniciales son algo limitados en comparación con muchos otros ensayos en etapa inicial que se pueden realizar", dijo Desai. "Así que fundaciones como Falk Medical Research Trust están llenando ese vacío y eso es realmente muy útil y juega un papel crucial en la aceleración del desarrollo clínico".

"No sería posible si no tuviéramos los recursos para llevar esta combinación a los pacientes que necesitan desesperadamente nuevas opciones de tratamiento", afirmó Wise-Draper.

A medida que avanza el ensayo clínico, el equipo también está trabajando en conjunto para encontrar otros medicamentos que puedan combinarse con letrozol para tratar el GBM. La financiación proviene de una subvención de 1,19 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. El equipo ya está preparando una propuesta para ensayos confirmatorios de fase 2 más grandes, ampliando las oportunidades para ensayos clínicos de tumores cerebrales de vanguardia en Cincinnati.

Desai dijo que la investigación en curso incluye colaboraciones adicionales de expertos como David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD y Tim Phoenix, PhD (biología molecular/del cáncer); Gary Gudelsky, PhD (Neurofarmacología); Rekha Chaudhary, MD, y Lalanthica Yogendran, MD (neuroncología); Mario Medvedovic, PhD (bioinformática y genómica); y Shesh Rai, PhD (bioestadística). Muchos estudiantes de posgrado, investigadores postdoctorales y personal de apoyo a ensayos clínicos también brindan un apoyo importante al proyecto.

Fuentes: