Insulinabbau als neuer Treiber der Resistenz entdeckt

Neue Studie identifiziert die „Kettenspaltung“ von Insulin während des Transports durch den Blutkreislauf als bahnbrechend für das Verständnis und die Behandlung von Diabetes und Insulinresistenz.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NPJ Stoffwechselgesundheit und -krankheitForscher gehen davon aus, dass der Abbau von endogen ausgeschüttetem Insulin (im Gegensatz zu den allgemein angenommenen Signaldefekten des Insulinrezeptors) der Mechanismus ist, der der Insulinresistenz beim Menschen zugrunde liegt. Die Hypothese geht davon aus, dass eine Thiol-vermittelte „Kettenspaltung“, die vom Redoxpotential der Plasmaumgebung abhängt, auftritt, wenn Humaninsulin (HI) durch Redoxreaktionen bei für menschliches Plasma typischen Konzentrationen abgebaut wird.

Sie untermauern ihre Kettenspaltungshypothese mit neuen Beweisen sowohl in vitro (menschliches Plasma) als auch in vivo (Ratten, denen menschliches Insulin infundiert wurde) und zeigen, dass der Abbau von A- und B-HI-Ketten zu einer verringerten Insulinverfügbarkeit in den Zielzellen führt. Dies trägt direkt zur beobachteten Insulinresistenz bei. Die Studie hebt insbesondere hervor, dass die Kettenteilungsraten mit den Redoxpotentialen übereinstimmen, die typischerweise im menschlichen Plasma zu finden sind, was die physiologische Relevanz der Ergebnisse untermauert. Diese Ergebnisse stellen aktuelle Weltanschauungen über den Mechanismus der Insulinresistenz in Frage und bieten einen neuen Forschungsansatz für zukünftige pharmakologische Interventionen gegen die Erkrankung.

Hintergrund

Auswirkungen auf Ernährung und Lebensstil: Die Studie zeigt, wie die Nahrungsaufnahme, insbesondere Schwefelaminosäuren, die Redoxpotentiale im Plasma beeinflussen und möglicherweise den Insulinabbau und die Insulinresistenz modulieren kann.

Insulinresistenz ist eine chronische und schwere Erkrankung, die auftritt, wenn die Körperzellen nicht ausreichend auf zirkulierendes endogenes Insulin reagieren. Da Insulin das Hormon ist, das die Glukoseaufnahme steuert, führt eine Insulinresistenz oft zu einem zunehmenden Anstieg des Blutzuckerspiegels, einem deutlich erhöhten Risiko für Prädiabetes und Typ-2-Diabetes (T2D), was wiederum zu Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVDs), metabolischem Syndrom und polyzystischem Ovar führt Syndrom (PCOS).

Darüber hinaus zwingt eine Insulinresistenz (insbesondere ein Anstieg des Blutzuckerspiegels) die Bauchspeicheldrüse dazu, dies durch eine erhöhte Insulinproduktion und -sekretion zu kompensieren. Die anhaltende Unfähigkeit der Zellen, auf diese erhöhte Sekretion zu reagieren, löst eine positive Rückkopplungsschleife aus, die schließlich zu Erkrankungen oder Versagen der Bauchspeicheldrüse führt. Zusammengenommen unterstreichen diese Ergebnisse die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der Mechanismen, die die Insulinresistenz steuern, um pharmakologische Interventionen gegen diese Erkrankung zu ermöglichen, die schätzungsweise zwischen 15,5 % und 46,5 % aller Erwachsenen betrifft.

Leider ist die Kaskade von Ereignissen, die zu insulinresistenten Phänotypen führen, trotz jahrzehntelanger Forschung immer noch kaum verstanden. Aktuelle Weltanschauungen erkennen die multifaktorielle Natur der Insulinresistenz an, gehen jedoch davon aus, dass Zielgewebe-/Zelldefekte oder Unzulänglichkeiten der Signalübertragung des Insulinrezeptors die beobachtete Insulinresistenz bestimmen. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Plasma-Redoxzustände, die durch Faktoren wie Ernährung, Lebensstil und Bewegung beeinflusst werden, die Mechanismen des Insulinabbaus modulieren können, was dieses Modell komplexer macht.

Über die Studie

Bewegung und Insulinsensitivität: Akute körperliche Betätigung erhöht die Insulinsensitivität durch Erhöhung des Redoxpotentials, was auf einen Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und einer verringerten Spaltung der Insulinkette schließen lässt.

In der vorliegenden Studie vermuten Forscher einen neuartigen Mechanismus der Insulinresistenz, der als „Kettenspaltung“ bezeichnet wird. Die Hypothese geht davon aus, dass der Abbau von endogenem Insulin auf seinem Weg von der Bauchspeicheldrüse zu den Zielzellen und nicht Defekte in den Zellen selbst zu insulinresistenten Phänotypen führt. Diese Hypothese unterstreicht die Rolle von Redoxpotentialen in der Plasmaumgebung beim Antrieb des Kettenspaltungsprozesses. Sie verwenden In-vitro- und In-vivo-Experimente, um den Kettenteilungsprozess über A- und B-Insulinketten hinweg zu demonstrieren und untermauern ihre Behauptungen mit Daten aus der Literatur.

Die Studiendaten wurden von zwei gesunden menschlichen Freiwilligen (In-vitro-Experimente) und männlichen Sprague-Dawley-Ratten (~350 g; in vivo) erhalten. Die experimentellen Verfahren begannen mit der Isolierung von Humaninsulin (HI) aus dem Blutplasma der menschlichen Teilnehmer. Gereinigtes HI wurde mit einem Glutathion-Redoxpaar behandelt, das reduzierte (GSH) und oxidierte Formen (GSSG) umfasste, wodurch eine Kettenspaltung in der HI-A-Kette ausgelöst wurde. Es wurde festgestellt, dass niedrigere Redoxpotentiale die Kettenspaltung beschleunigen, was die Bedeutung von Redoxbedingungen für den Insulinabbau verstärkt. Die resultierende A-Kette wurde mithilfe einer Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographiesäule (RP-HPLC) gereinigt.

Für In-vivo-Experimente erhielten Ratten, die über Nacht gefastet hatten, eine Infusion mit gereinigtem HI in einer Menge von zwei nmol/kg/min unter ständiger Überwachung (alle 10 Minuten) und Anpassungen der Glukoseinfusionsraten (GIR). Nach 10, 20, 30, 60, 120 und 180 Minuten entnommene Blutproben wurden zur Quantifizierung der Insulin- und freien A-/B-Kettenkonzentrationen verwendet.

Alle experimentellen Daten wurden über Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie-Systeme (LC-MS) erfasst (TLX-2 TurboFlow Hochleistungs-LC-System und Acquity I-Class LC-System für Plasmastabilitätsanalyse bzw. HI/B-Kettenquantifizierung). Für statistische Analysen der erhaltenen Daten wurden nichtlineare kleinste Quadrate verwendet, die in GraphPad Prism 9.0.1 durchgeführt wurden.

Studienergebnisse

Die Studie zeigt, dass ein erheblicher Teil des HI beim Transport von der Bauchspeicheldrüse zu den Zielzellen durch Aufspaltung der A- und B-Kette abgebaut wird. Obwohl dieses Phänomen in früheren Untersuchungen vorhergesagt wurde, wurde angenommen, dass seine Auswirkungen im Gegensatz zu aktuellen Studienergebnissen vernachlässigbar seien. Es wurde festgestellt, dass das GSH/GSSG-(Redox-)Paar eine bedeutende Rolle beim HI-Abbau spielt, wobei niedrigere Redoxpotentiale die Geschwindigkeit der HI-Kettenspaltung erhöhen.

Das linke Feld stellt den Insulinkonzentrationsgradienten aus veröffentlichten Daten18 bei gesunden Personen dar. Das mittlere Feld veranschaulicht, wie eine erhöhte Kettenaufspaltung gemäß unserer Hypothese zu einem größeren Gradienten führt, was zu einer kompensatorischen Insulinsekretion, Plasma-Hyperinsulinämie und damit einer Insulinresistenz führt, wie im rechten Feld gezeigt.

Bemerkenswert ist, dass die für die Kettenspaltung erforderlichen GSH/GSSG-Redoxpotentiale den normalen endogenen Werten im menschlichen Blutplasma entsprechen, was die physiologische Gültigkeit dieser Ergebnisse stützt. Darüber hinaus können Plasma-Redoxzustände, die durch Faktoren wie Ernährung und Bewegung beeinflusst werden, die Geschwindigkeit der Spaltung der Insulinkette modulieren und möglicherweise die Insulinsensitivität verändern. Die aktuelle Hypothese wird durch In-vivo-Experimente weiter untermauert, bei denen mit HI infundierte Ratten In-vitro-Blutplasmabeobachtungen widerspiegelten.

„Basierend auf den Plasma-A-Kettenspiegeln in der Klemmenstudie und auf der A-Ketten-Clearance-Kinetik, die im separaten PK-Experiment bestimmt wurde, schätzen wir, dass die A-Ketten-Auftrittsrate (d. h. die Rate der HI-Kettenspaltung) in der Klemme auftritt Die Studie entspricht 0,40 nmol/kg/min oder etwa 20 % der HI-Infusionsrate, was deutlich zeigt, dass die Kettenspaltung auch für HI ein in vivo relevanter Abbaumechanismus ist.“

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie liefert Beweise für einen neuartigen Mechanismus der Insulinresistenz, der davon ausgeht, dass der Insulinabbau während des Transports („Kettenspaltung“) eine zugrunde liegende Determinante für insulinresistente Phänotypen ist. Diese alternative Hypothese weicht von den aktuellen Weltanschauungen zur Insulinresistenz ab, bei denen letztere davon ausgehen, dass Defekte in Zielgeweben oder -zellen die normale Insulinaufnahme verhindern. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Faktoren wie Ernährung, Bewegung und Manipulation des Redoxzustands den Insulinabbau beeinflussen können, was Möglichkeiten für integrative Behandlungsansätze eröffnet. Diese Ergebnisse verdienen weitere Forschung und könnten den ersten Schritt in einer neuen Klasse pharmakologischer Interventionen gegen die menschliche Insulinresistenz und ihre Begleiterkrankungen darstellen.

Quellen: