Zacielenie na PAK5 môže poskytnúť nový terapeutický prístup pre endometriózu

Zacielenie na PAK5 môže poskytnúť nový terapeutický prístup pre endometriózu

Endometrióza, prevládajúce gynekologické ochorenie, je charakterizovaná rastom tkanív podobných endometriu mimo maternice, čo má za následok silné bolesti a neplodnosť u postihnutých žien. Patogenéza endometriózy zostáva nepolapiteľná a účinné liečby sú obmedzené, čo zdôrazňuje potrebu hlbšieho pochopenia jej molekulárnych mechanizmov. Bola objavená ústredná úloha p21-aktivovanej kinázy 5 (PAK5) v progresii endometriózy, čo dokazuje, že PAK5-sprostredkovaná fosforylácia pyruvátkinázy M2 (PKM2) je rozhodujúca pre anaeróbnu glykolýzu v endometriotických bunkách. Tento objav poskytuje nový pohľad na patofyziológiu ochorenia a navrhuje potenciálne terapeutické ciele.

Štúdia skúmala úlohu PAK5 pri endometrióze a skúmala jej účinky na bunkové funkcie, ako je proliferácia, migrácia a invázia. Zistilo sa, že PAK5 zvyšuje tieto schopnosti v endometriálnych epitelových bunkách, čo naznačuje jeho úlohu v progresii ochorenia. Výskum ďalej skúmal interakciu medzi PAK5 a PKM2, enzýmom, ktorý je súčasťou glykolytickej aktivity. Zvýšené hladiny PKM2 v rakovinových bunkách sú dobre zdokumentované, ale jeho posttranslačná modifikácia pri endometrióze bola menej študovaná. Táto štúdia vypĺňa medzeru tým, že ukazuje, že PAK5 podporuje stabilitu proteínu PKM2 prostredníctvom fosforylácie v mieste SER519, čo naznačuje potenciálny mechanizmus pôsobenia PAK5 pri endometrióze.

Vykonané experimenty zahŕňali manipuláciu s bunkovou kultúrou, odber tkaniva a imunohistochemické analýzy na vyhodnotenie expresie a aktivity PAK5 a PKM2. Výsledky ukázali, že nadmerná expresia PAK5 zvýšila hladiny a aktivitu proteínu PKM2, čo viedlo k zvýšenej glykolýze a rastu endometriotických buniek. Naopak, knockdown PAK5 znížil hladiny PKM2 a bunkové schopnosti, čo naznačuje, že PAK5 je pozitívny regulátor endometriózy. Štúdia tiež použila inhibítor PAK s malou molekulou, GNE 2861, na inhibíciu proliferácie a migrácie endometrióznych buniek, čo ďalej podporuje význam osi PAK5-PKM2 pri endometrióze.

Výsledky tohto výskumu zdôrazňujú dôležitosť PAK5 pri endometrióze a zdôrazňujú jej potenciál ako terapeutického cieľa. Zacielením na PAK5 môže byť možné modulovať aktivitu PKM2 a následne ovplyvniť anaeróbnu glykolýzu, kritický proces pri endometrióze. Príspevky tejto štúdie v tejto oblasti sú významné, nielenže zlepšujú pochopenie patofyziológie endometriózy, ale tiež pripravujú pôdu pre vývoj cielených terapií, ktoré by mohli zlepšiť liečebné prostredie pre ženy trpiace týmto vyčerpávajúcim stavom.

Zdroje: