Abnormales Fusionsprotein treibt ein Gehirntumor im Kindesalter durch Kondensatbildung an

Eine Studie mit den biophysikalischen Eigenschaften eines abnormalen Proteins, das Krebszellen antreibt, gibt Wissenschaftlern neue therapeutische Hinweise auf die Behandlung von Ependymom, den dritthäufigsten Hirntumor im Kindesalter. Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital untersuchten, wie das Fusionsprotein ZFTA -RELA, das an 95% der Ependymome im Gehirnrinde beteiligt war, die Krankheit treibt. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass ungeordnete Regionen des Fusionsproteins die Bildung von Tröpfchen in Zellen verursachen, die als Kondensate bezeichnet werden. Die Forscher zeigten, dass diese „membranlosen Organellen“ für die Entwicklung von Ependymomen unerlässlich sind. Die Ergebnisse wurden heute in veröffentlicht Naturzellbiologie.

Ependymome haben seit 30 Jahren im Wesentlichen die gleichen Behandlungen. Indem wir beschreiben, wie dieses abnormale Fusionsprotein diesen tödlichen Hirntumor antreibt, ebnen wir den Weg, um nach neuen gezielten Therapien zu suchen. „

Stephen Mack, PhD, Mitarbeitender Autor, St. Jude Department of Developmental Neurobiology

Die Wissenschaftler begannen ihre Studie, indem sie die verschiedenen Regionen des ZFTA -Rela -Fusionsproteins untersuchten. Sie fanden heraus, dass der ZFTA -Teil, der DNA direkt bindet, für die Krebsentwicklung erforderlich war. Der Rela -Teil enthält eine stark ungeordnete Region, was bedeutet, dass ihm eine starre Struktur fehlt und sich flexibel bewegen kann und für die Bildung von Kondensat erforderlich war. Kondensate sind eine Art und Weise, wie Zellen Moleküle organisieren, die für die Ausführung verschiedener Aufgaben verantwortlich sind.

Als die ungeordnete Rela -Region fehlte, bildeten sich Kondensate nicht und Ependymom entwickelte sich bei Mäusen nicht. Als die Wissenschaftler jedoch den Rela -Teil mit anderen, nicht verwandten, ungeordneten Proteinregionen tauschten, bildeten die neuartigen Fusionen immer noch Kondensate und trugen die Onkogenexpression an, die zur Entwicklung des Hirntumors führte.

„Unsere Ergebnisse stärken die Ansicht, dass die Kondensatbildung als Antriebsmechanismus für onkogene Fusionsproteine ​​im Allgemeinen angesehen werden sollte“, sagte Richard Kriwacki, PhD, St. Jude Department of Structural Biology. „Besonders für diejenigen, die die Chromatinbiologie verändern.“

Kondensate präsentieren eine neue therapeutische Grenze

Im Ependymom setzen die Kondensate die für die Genexpression verantwortlichen Moleküle zusammen. Innerhalb der Kondensate führt der ZFTA -Teil des Fusionsproteins den Komplex in die DNA, die bestimmte Onkogene codiert. Die Forscher zeigten, dass dieser abnormale Prozess für die Bildung von Ependymomen erforderlich ist, was darauf hindeutet, dass er für die therapeutische Wirkung gestört werden könnte.

„Fusionsproteine ​​wie ZFTA -Rela sind herausfordernde Arzneimittelziele, aber unsere Ergebnisse bieten einen indirekten Ansatz“, fügte Kriwacki hinzu. „Anstatt sich auf dieses Fusionsprotein zu konzentrieren, können wir nun seine interagierenden Partner in Kondensaten identifizieren, die untersuchen, welche für die Bildung von Tumoren wesentlich sind und diese abzielen.“

Während die Arbeiten im Ependymom durchgeführt wurden, können andere Krebsarten, die von anderen Fusionsproteinen angetrieben werden, eine ähnliche Anfälligkeit aufweisen.

„Wir haben einen neuartigen Mechanismus zum Zusammenbau von Molekülen entdeckt, die der Bildung eines tödlichen Hirntumors zugrunde liegen“, sagte Mack. „Durch das Verständnis dieser aberranten Kondensate haben wir möglicherweise einen neuen Ort gefunden, an dem wir nach therapeutischen Interventionen für Krebserkrankungen suchen können, die von Fusion -Onkoproteinen angetrieben werden.“

Autoren und Finanzierung

Die gemeinsamsten Autoren der Studie sind Amir Arabzade, Hazheen K. Shirnekhi und Srinidhi Varadharajan, alle aus St. Jude. The study’s other authors are Siri Ippagunta, Aaron H. Phillips, Nic Laboe, David Baggett, Wahifuzzaman Fnu, Minjeong Jo, Tuyu Zheng, D. Gee, Erik Emanus, Amanda Bland, Alisha Kardian, Amelia Hancock, Swarnendu Tripathi, Abbas Shirinifard, Kim Lowe, Ali Khalighifar, Rebecca Petersen, Sharon King, Daniel Stabley, Aaron Pitre, George Campbell, Cheon-Gil Park, W. Toler Freyaldenhoven, Bappaditya Chandra, Yolin Xia, Erik Bonten, Anushree Achari, Suresh Kandikonda, Alex Carisy, David Ellison und Kelsey Bertrand, St. Jude; Devesh Bhimsaria, Indian Institute of Technology, Roorkee, Indien; und Benjamin Deneen, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Die Studie wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute (P30CA021765, R01NS128184, R01CA280203, R01CA284455, U01CA281823, R01CA246125 und UCA2510 und ACCITY und ACCITICE und ACCITY und ACCITICE und ACCITY und ACCITY und ACCITICE und ACCITY und ACCITION (ACCEP OCKTION (INIENTION CA2512) und ACCEPTION (INIENTION CA251010 und ACCEPTION) unterstützt. CA220247), the National Institutes of Health (GM120625 and NS108376), the St. Jude Children’s Research Hospital Research Collaborative on Transcription Regulation in Pediatric Cancer, Alex’s Lemonade Stand Foundation (‚A‘ Award), the National Brain Tumor Society, the CERN Foundation, the Robert Connor Dawes Foundation and ALSAC, the fundraising and awareness organization of St. Jude. Die Arbeit wurde auch vom Cell & Tissue Imaging Center, Center for Bioimage Informatics, Biostatistics Shared Resource und Biomolekular NMR Center in St. Jude unterstützt.

Quellen: