Die Störung der Proteinqualitätskontrolle verlangsamt das Tumorwachstum bei pädiatrischen Rhabdomyosarkoma

Eine neue Forschungsarbeit wurde in Band 16 von veröffentlicht Onkotarget Am 29. August 2025 mit dem Titel „In vivo Manipulation des Proteinhomöostase -Netzwerks in Rhabdomyosarkom“.

In dieser Studie unter der Leitung des Erstautors Kristen Kwong und dem korrespondierten Autor Amit J. Sabnis vom Department of Pediatrics, Abteilung für Onkologie der Universität von Kalifornien, San Francisco, entdeckten die Forscher, dass die Störung des Proteinqualitätskontrollsystems bei Krebszellen das Wachstum von Tumorkrebs in Rhabdomyosarcoma (RMS) verlangsamt. Dieser Befund verweist auf eine neue Strategie zur Behandlung von Krebserkrankungen mit hohem Risiko im Kindesalter, die häufig gegenwärtigen Therapien widerstehen.

Rhabdomyosarkom ist ein seltener und aggressiver Krebs, der hauptsächlich Kinder und Jugendliche betrifft. Standardbehandlungen wie Chemotherapie und Strahlung haben häufig einen begrenzten langfristigen Erfolg in Fällen mit hohem Risiko. In dieser Studie wurde ein anderer Ansatz untersucht: Targeting der Zellmaschinerie, die die Proteinqualität beibehält, die als Proteostase -Netzwerk bezeichnet wird. Krebszellen stützen sich stark auf dieses System, um Stress zu überleben, das durch schnelles Wachstum und genetische Instabilität verursacht wird.

„Um zu untersuchen, ob MAL3-101 oder mehr medikamentenähnliche Proteostase-Inhibitoren eine neue therapeutische Strategie für RMS darstellen, haben wir Proteostase-Komponenten untersucht, die die Auswirkungen von MAL3-101 in vivo rekapitulieren könnten.“

Die Forscher verwendeten zunächst eine Verbindung namens MAL3-101, um die Proteinkontrolle in RMS-Zellen zu stören. Anschließend identifizierten sie, welche Teile des Proteinqualitätssystems betroffen waren. Basierend auf diesen Erkenntnissen suchten sie nach medikamentenähnlicheren Verbindungen, die auf die gleichen Wege abzielen könnten.

Sie konzentrierten sich auf ein Protein namens P97, das eine entscheidende Rolle bei der Entfernung beschädigter oder fehlgefalteter Proteine ​​spielt. Als sie P97 unter Verwendung eines Arzneimittels namens CB-5083 blockierten, konnten die Krebszellen keinen inneren Stress mehr bewältigen und begannen sich selbst zu zerstörten. Sowohl in Labormodellen als auch in Mäusen, die mit menschlichen RMS -Tumoren implantiert wurden, verlangsamte oder stoppte die Behandlung das Tumorwachstum signifikant oder stoppte signifikant. Das Arzneimittel löste eine Stressreaktion in den als entfalteten Protein reaktion bezeichneten Zellen aus, die zu einer Genesung oder dem programmierten Zelltod führen kann.

Allerdings reagierten nicht alle Tumoren auf die gleiche Weise. Einige widersetzten sich der Behandlung, indem sie ein Backup -System namens Autophagie aktivierten, mit dem Zellen Teile von sich unter Stress recyceln. Durch den Vergleich von Tumoren, die gut auf diejenigen reagierten, die dies nicht taten, stellten die Forscher fest, dass eine höhere Autophagieaktivität als Warnzeichen für Widerstand dienen könnte. Diese Erkenntnis kann dazu beitragen, zu ermitteln, welche Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit von Therapien profitieren, die die Proteinqualitätskontrolle abzielen.

Während die Ergebnisse vielversprechend sind, hing die Wirksamkeit des Arzneimittels vom genetischen Profil des Tumors und dem Umgang mit Stress ab. Die Kombination von P97 -Hemmung mit anderen Behandlungen oder die Blockierung alternativer Überlebenswege wie Autophagie kann die Ergebnisse verbessern. Die Forscher stellten auch fest, wie wichtig es ist, sicherere und gezieltere Medikamente zu entwickeln, um Nebenwirkungen zu verringern.

Diese Studie eröffnet neue Möglichkeiten für eine personalisierte Krebsbehandlung, insbesondere für Kinder mit aggressivem oder rezidiviertem RMS. Durch die Schwächung der Systeme, auf die Krebszellen abhängen, um zu überleben, anstatt nur toxische Behandlungen zu verwenden, um sie abzutöten, wollen Wissenschaftler effektivere und weniger schädliche Therapien für junge Patienten entwickeln.

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