Die neue Generation von CRISPR zeigt einen sichereren Weg zur Behandlung von genetischen Krankheiten

Eine neue Generation von CRISPR -Technologien, die bei UNSW Sydney entwickelt wurden, bietet einen sichereren Weg zur Behandlung von genetischen Erkrankungen wie Sichelzellen und zeigt zwei Zweifel, dass chemische Tags auf DNA – oft als genetische Spinnwebs angesehen werden, die Gene aktiv zum Schweigen bringen.

Seit Jahrzehnten haben Wissenschaftler darüber diskutiert, ob Methylgruppen – kleine chemische Cluster, die sich auf DNA ansammeln – einfach einen Detritus sind, der sich im Genom ansammelt, in dem Gene ausgeschaltet sind, oder die tatsächliche Ursache der Genrepression.

Jetzt haben Forscher bei UNSW, die mit Kollegen in den USA im St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis) zusammenarbeiten, in einem kürzlich veröffentlichten Artikel in gezeigt Naturkommunikationdass das Entfernen dieser Tags die Gene wieder einschalten kann, was bestätigt, dass die Methylierung nicht nur mit der Stummschaltung korreliert, sondern direkt dafür verantwortlich ist.

Wir haben sehr deutlich gezeigt, dass, wenn Sie die Spinnweben abbürsten, das Gen aufläuft. Und als wir die Methylgruppen zu den Genen zurückgab, schalteten sie sich wieder aus. Diese Verbindungen sind also keine Spinnweben – sie sind Anker. „

Professor Merlin Crossley, Studienleiter-Autor von UNSW stellvertretender stellvertretender Vizekanzler akademischer Qualität

Eine kurze Geschichte von CRISPR

CRISPR-auch als Clustered regelmäßig verwandelte kurze Palindrom-Wiederholungen bezeichnet-bildet die Grundlage für die Gen-Editing-Technologie, die es Wissenschaftlern ermöglicht, fehlerhafte DNA-Abschnitte zu finden und zu verändern, häufig durch Ersetzen durch gesunde.

Es nutzt das, was bereits ein natürlich vorkommender Prozess ist, der erstmals in Bakterien beobachtet wird, die eindringende Viren abhalten, indem sie die Virus -DNA -Stränge „schneiden“.

Die erste Generation von CRISPR -Labor -Tools hat auf diese Weise funktioniert, indem DNA -Sequenzen zum Deaktivieren fehlerhafter Gene geschnitten wurden. Die zweite Generation ermöglichte es den Forschern, einzelne Buchstaben im genetischen Code zu zoomen und zu korrigieren. Beide Ansätze beinhalteten jedoch Kürzungen des genetischen Code, was mit dem Risiko unerwünschter Veränderungen verbunden ist, die andere Gesundheitsprobleme verursachen könnten.

Die dritte Generation – bekannt als epigenetische Bearbeitung – betrachtet die Oberfläche der Gene, die im Kern jeder Zelle im Körper gefunden wurden. Anstatt DNA -Stränge zum Entfernen oder Bearbeiten fehlerhafter Gene zu schneiden, beseitigt diese Methode Methylgruppen, die an zum Schweigen genannte oder unterdrückte Gene gebunden sind.

Sichelzellenkrankheiten

Die Forscher sagen, dass die epigenetische Bearbeitung verwendet werden könnte, um Menschen zu behandeln, die von Sichelzellenkrankheiten betroffen sind, die genetische Mutationen sind, die die Form und Funktion roter Blutkörperchen verändern, was zu chronischen Schmerzen, Organschäden und verringerner Lebenserwartung führt.

„Wann immer Sie die DNA schneiden, besteht das Risiko von Krebs. Und wenn Sie eine Gentherapie für eine lebenslange Krankheit durchführen, ist das eine schlechte Art von Risiko“, sagt Prof. Crossley.

„Aber wenn wir eine Gentherapie durchführen können, bei der DNA -Stränge nicht ausgeschnüffelt sind, vermeiden wir diese potenziellen Fallstricke.“

Anstatt zu schneiden, verwendet die neue Methode ein modifiziertes CRISPR -System, um Enzyme zu liefern, die Methylgruppen aus DNA entfernen und die Bremsen effektiv auf zum Schweigen gebrachten Genen heben. Das fetale Globin -Gen spielt eine entscheidende Rolle bei der Verbreitung von sauerstoffhaltigem Blut an einen sich entwickelnden Fötus in der Gebärmutter, und die Forscher sagen, dass es für das fehlerhafte erwachsene Globin -Gen, das Sichelzellkrankheiten verursacht hat, ein ordentliches Problemumgehung liefern könnte.

„Sie können sich das fetale Globin -Gen als Trainingsräder eines Kinderrads vorstellen“, sagt Prof. Crossley. „Wir glauben, dass wir sie wieder bei Menschen zum Arbeiten bringen können, die neue Räder brauchen.“

Das große Bild

Bisher wurden alle Arbeiten, um dies zu erreichen, in einem Labor in menschlichen Zellen in einem Testrohr bei UNSW und in Memphis durchgeführt.

Kate Quinlan, Co-Autor-Co-Autor-Co-Autor-Professor, sagt, dass die Entdeckung nicht nur für Menschen mit Sichelzellenerkrankungen vielversprechend ist, sondern auch für andere genetische Erkrankungen, bei denen bestimmte Gene ein- oder ausgeschaltet werden, indem die Methylgruppen verändert werden, vermeidet es, DNA-Stränge abzuschneiden.

„Wir freuen uns über die Zukunft der epigenetischen Bearbeitung, da unsere Studie zeigt, dass wir die Genexpression steigern können, ohne die DNA -Sequenz zu modifizieren. Therapien basierend auf dieser Technologie dürfen im Vergleich zu CRISPR der ersten oder zweiten Generation ein verringertes Risiko für unbeabsichtigte negative Auswirkungen haben“, sagt sie.

In wenigen Jahren würden Ärzte, die die neue Methode zur Behandlung von Sichelzellkrankheiten anwenden, in wenigen Jahren an Tieren und klinischen Studien abgeschlossen waren, indem sie einige der Blutstammzellen des Patienten, die neue rote Blutkörperchen herstellen, sammeln würden. In einem Labor würden sie die epigenetische Bearbeitung verwenden, um die methylchemischen Tags aus dem fetalen Globin -Gen zu entfernen, um es zu reaktivieren. Dann würden die bearbeiteten Zellen an den Patienten zurückgegeben, wo sie sich wieder in das Knochenmark niederlassen und besser funktionierende Blutzellen produzieren.

Die Straße voraus

Als nächstes werden die Forscher von UNSW & St Jude die Wirksamkeit dieser Ansätze in Tiermodellen testen, aber auch mehr CRISPR-bezogene Tools ausführen.

„Das Wichtigste ist vielleicht, dass es jetzt möglich ist, Moleküle auf einzelne Gene abzuzielen“, sagt Prof. Crossley.

„Hier haben wir Methylgruppen entfernt oder hinzugefügt, aber das ist nur der Anfang. Es gibt noch andere Änderungen, die man vornehmen könnte, um unsere Fähigkeiten zu erhöhen, die Gene -Produktion für therapeutische und landwirtschaftliche Zwecke zu verändern. Dies ist der Beginn eines neuen Zeitalters.“

Quellen: