Gezielte Polymersomen fördern die Wirksamkeit der Methotrexat bei einer aggressiven Choriokarzinom -Behandlung

Forscher entwickeln gezielte Polymersomen, um die Methotrexatabgabe zu verbessern, und bieten einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung von aggressivem Choriokarzinom.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Kleine Wissenschaft, Forscher entwickeln zielgerichtete Polymersomen, die mit Methotrexat beladen sind, um das Schwangerschaftschoriokarzinom zu behandeln, einer seltenen und aggressiven Malignität, die aus der Plazenta stammt.

Was ist Choriokarzinom?

Das Schwangerschaftschoriokarzinom ist eine seltene und hochgradig aggressive Malignität, die aus den trophoblastischen Schichten der Plazenta stammt. Dieser Krebs metastasiert häufig durch den Blutstrom zu verschiedenen Organen, einschließlich Lungen, Nieren, Gehirn, Leber, Brüsten, Knochen, Magen -Darm -Trakt und Lymphknoten.

In weniger schweren Fällen von Choriokarzinomen wird eine einzige Dosis von Methotrexat oder Actinomycin-D als Erstbehandlung angesehen. Das metastasierte Choriokarzinom im Fortgeschrittenen erfordert jedoch häufig mehrere Methotrexat-Dosen, wobei eine wöchentliche Methotrexat-Dosis zwischen 30 und 50 mg/m2 mit einer Erfolgsrate von bis zu 90% verbunden ist, die von Chemotherapie, Strahlung und Operation begleitet sein kann.

Die schlechte Tumorspezifität von Methotrexat erhöht das Risiko mehrerer schwerer Nebenwirkungen, einschließlich Leber- und Nierentoxizität, insbesondere wenn diese Behandlung mit einer Chemotherapie kombiniert wird. Die mit Methotrexat für die Behandlung des Choriokarzinoms verbundenen Einschränkungen betonen die Notwendigkeit, neue Behandlungsstrategien zu untersuchen, die eine optimale Abgabe von Methotrexat in Tumoren gewährleisten.

Verbesserung der Abgabe von Methotrexat durch gezielte Polymersomen

Die Forscher der aktuellen Studie synthetisierten Methotrexat-beladene Polymersomen, bei denen es sich um synthetische Liposomen handelt, die Hohlkugeln ähneln. Diese Polymersomen bestanden aus einem amphiphilen Di-Block-Co-Polymer, der einen hydrophilen Kern und eine wasserlösliche Außenschicht aufrechterhielt. Die hohe Glutathionkonzentration in Choriokarzinomzellen reagiert mit den internen Disulfidbindungen des Polymersoms, um den Nanokurbler umzudämmen und Methotrexat in die Zelle freizusetzen.

Der äquilibrative Nukleosidtransporter 1 (ent-1) ist ein Membrantransporter in der menschlichen Plazenta, die in Choriocarzinomzellen häufig überexprimiert wird. In der Plazenta transportiert ent-1 Nukleoside wie Adenosin, was den Transport von essentiellen Nährstoffen aus dem Blutstrom mütterlicherseits zum Fötus erleichtert. Um die Methotrexatabgabe in die Zellen zu verbessern, untersuchten die Forscher mehrere potenzielle Adenosinderivate, die zur Erhöhung der Bindung an ent-1 verwendet werden konnten.

Eine molekulare Docking-Analyse wurde durchgeführt, um die Bindung der freien Energie von 20 potenziellen Adenosinderivaten mit ENT-1 vorherzusagen. Zu diesem Zweck wurde 6-Chlor-Guanosin (GN) aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität von -8,4 kcal/mol an ent-1 als optimaler Ligand identifiziert. Diese Bindungsaffinität erreicht durch GN, die vier Wasserstoffbrückenbindungen mit Glutamin 159, Tryptophan 30, Arginin 314 und Aspartat 310-Resten innerhalb der Bindungshöhle von ent-1 erzeugen

Danach funktionalisierten die Forscher die Methotrexat-beladenen Polymersomen mit GN, die eine gute Stabilität aufwiesen, ohne die Größe des Ursprungs-Methotrexat-beladenen Polymersomes signifikant zu beeinträchtigen.

Validierung von Nanokräger

Die Fluoreszenzbildgebung zeigte, dass das Targeting von Ent-1 die bevorzugte Aufnahme und Retention von Polymersomen in Choriokarzinom-Tumoren mit minimaler Verteilung in Hauptorganen erhöht. Darüber hinaus zeigten Methotrexat-beladene Polymersomen, die mit GN konjugiert wurden, eine zweifache Tumorakkumulation im Vergleich zu nicht zielgerichteten Polymersomen. In den Nieren und Lungen wurde eine nicht signifikante Akkumulation der Polymersomen beobachtet, wodurch die Tumorspezifität und die bevorzugte Aufnahme dieser Polymersomen in Chorkiocarzinomzellen bestätigt wurden.

Um die Antitumoraktivität dieser Moleküle zu bewerten, wurden Mäuse mit subkutanen JEG-3-Choriokarzinom-Tumoren mit GN-Methotrexat-beladen Dosis von 10 mg/kg. Tumoren, die von Mäusen erhalten wurden, die mit GN-Methotrexat-beladenen Polymersomen, Methotrexat-beladenen Polymersomen und freiem Methotrexat behandelt wurden, wurden um 75%, 65%bzw. 20%reduziert.

Mäuse, die mit mit ENT-1-zielgerichteten Polymersomen behandelt wurden, zeigten während der gesamten Studie keine Anzeichen von Toxizität, Gewichtsverlust oder Mortalität.

Signifikanz untersuchen

Die aktuelle Studie beschreibt die Entwicklung und Validierung von Methotrexat-beladenen Polymersomen, die auf Ent-1 abzielen. Durch die Erhöhung der Aufnahme von Methotrexat in Tumorzellen bieten diese neuen Polymersomen eine signifikant höhere Antitumoraktivität und reduzieren gleichzeitig die Methotrexatdosis, die zur Reduzierung der Tumorgrößen und der assoziierten systemischen Toxizität erforderlich ist.

Die vielversprechende Antitumorwirksamkeit war in erster Linie auf die verstärkte zelluläre Aufnahme von ent-1-zielgerichteten Polymersomen und auf die effektive Freisetzung von Methotrexat im Tumor zurückzuführen. “

Obwohl zusätzliche Studien erforderlich sind, kann dieses neuartige Arzneimittelabgabesystem die Behandlung des hochgradig aggressiven Choriokarzinoms erheblich verbessern, was derzeit etwa vier von 100.000 Schwangerschaften in den USA betrifft.

Quellen: