Forscher ddecken auf, wie HIV-1 RNA verwendet: DNA-Hybride, um sich in das Genom zu integrieren

Forscher des deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) des Heidelberg University Hospital haben einen bisher unbekannten Mechanismus entschlüsselt, durch den HIV-1 seine Integrationsziele im menschlichen Genom auswählt. Ein Forschungsteam unter der Leitung des DZIF-Wissenschaftlers Dr. Marina Lusic identifizierte RNA: DNA-Hybride (R-Loops) als molekulare Zeichen für das Virus. Diese Ergebnisse zeigen eine wichtige Anfälligkeit im Lebenszyklus von HIV-1. Die im renommierten Journal veröffentlichten Ergebnisse NaturmikrobiologieBereitstellen Sie neue therapeutische Ansätze zur spezifischen Kontrolle von HIV -Reservoirs im Körper. Dies war eines der größten Hindernisse für langfristige oder kurative HIV-Therapien.

Dank der antiretroviralen Therapie können Menschen, die mit HIV leben, fast normales Leben führen. Antiretrovirale Medikamente verhindern, dass das Virus sich vermehrt, muss jedoch täglich lebenslang eingenommen werden. Jede Unterbrechung in der Behandlungsbehandlung zu begrenzten Zugang, Versorgungsstörungen oder Adhärenzproblemen-CAN-CAN führt jedoch zu einem schnellen viralen Rückprall und zu besorgniserregenderem Auftreten von drogenresistenten HIV-Varianten.

Das HIV -Virus infiziert hauptsächlich Zellen des Immunsystems und verankert sein genetisches Material insbesondere in T -Zellen. Nach der Integration erzeugen diese viralen Sequenzen ein lebenslanges Infektionsreservoir. Das HIV-1-Integrase-Enzym ist dafür verantwortlich, das Virus in das Wirtsgenom einzuführen, Zellen zu zwingen, neue Viren zu produzieren und den laufenden Infektionsprozess zu ermöglichen. „Until now, it has been not entirely clear how HIV-1 integrase selects its integration targets in the genome. A deeper understanding of this process is crucial for developing new treatment strategies and tackling the persistent viral reservoirs that cannot be eliminated by existing therapies,“ says Dr. Marina Lusic, DZIF scientist at the Center for Integrative Infectious Disease Research (CIID) at Heidelberg University Hospital, who led the study.

RNA: DNA -Hybriden als Wegweiser für die Virusintegration

Das Forschungsteam konnte beweisen, dass HIV-1 nicht zufällig in das Genom eindringt, sondern bestimmte Signposts verwendet: sogenannte RNA: DNA-Hybride oder „R-Schleifen“, die hauptsächlich in nicht-kodierenden Regionen aktiver Gene auftreten. Die Forscher kartierten diese Strukturen in menschlichen Immunzellen und zeigten, dass die virale Integrase genau an diesen Orten andockt. „Das Virus folgt diesen Strukturen wie Wegweiser auf einer Karte und findet somit die entsprechenden Integrationsstellen“, erklärt Dr. Carlotta Penzo, Senior Postdoctoral Researcher in Dr. Marina Lusics Team und Erstautor der Studie. „Ein weiteres wichtiges Ergebnis unserer Untersuchung ist, dass ein spezifischer zellulärer Partner, der Enzymazius, dem Virus bei der Erkennung von R-Loop hilft und HIV-1-Insertion in RNA: DNA-Hybriden ermöglicht.“

Das Spleiß -Enzym -RNA -Helikase -Wassermann (AQR) spielt in diesem Prozess eine Schlüsselrolle. Es fungiert als eine Art Türöffner, der an HIV-1-Integrase verbindet und die Integration fördert, indem die R-Schleifen entspannt werden. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Entfernen von AQR die Integrationsrate erheblich verringert. Die verbleibenden Integrationsereignisse verlagern sich auf R-Loop-Poor-Regionen-CLEAR-Nachweise für den Zusammenhang zwischen Viralintegration und AQR-Aktivität auf R-Schleifen“, sagt Penzo.

Diese Entdeckung eröffnet eine neue Möglichkeit für HIV -Interventionen. Wenn wir die Fähigkeit des Virus stören können, Wirts -RNA -Strukturen zur Integration zu verwenden, können wir möglicherweise dort einschränken oder umleiten, wo sich HIV verbirgt und letztendlich die Notwendigkeit einer lebenslangen Therapie reduziert oder beseitigt. Diese Ergebnisse sind angesichts der zunehmenden globalen Instabilität in der HIV -Versorgung besonders signifikant. In vielen Regionen ist die kontinuierliche Bereitstellung antiretroviraler Therapien nicht garantiert, dass Unterbrechungen das Risiko eines Behandlungsversagens und die Ausbreitung resistenter Virusvarianten signifikant erhöhen. „

Dr. Marina Lusic, DZIF -Wissenschaftlerin, Forschung für integrative Infektionskrankheiten (CIID), Heidelberg University Hospital

Die Ergebnisse zeigen bisher unbekannte Ziele für die Bekämpfung von HIV. Langfristig könnte der identifizierte R-Loop/Aquarius-Mechanismus dazu beitragen, die HIV-Reservoire im Körper spezifisch abzuzielen, dass vorhandene Therapien den Weg auf neue, wirksame und potenziell kurative Behandlungsformen nicht beseitigen können.

Finanzierung und internationale Zusammenarbeit

Diese Studie wurde vom deutschen Zentrum für Infektionsforschung (Deutsche Zentrum für Infekionsforschung, DZIF) und von der Deutschen Forschungsstiftung (DFG) unterstützt. SFB 1129. Prof. Oliver Fackler und Prof. Hans-Georg Kruusslich. Darüber hinaus wurde die Studie durch enge pan-europäische Zusammenarbeit mit Beiträgen aus Bioinformatik-, Strukturbiologie- und Retrovirologie-Experten an Forschungsinstitutionen in Zagreb, Padua, London und Bordeaux ermöglicht.

Quellen: