هل يمكن أن يكون دواء السكري هو المفتاح لوقف مرض الزهايمر؟

هل يمكن أن يكون دواء السكري هو المفتاح لوقف مرض الزهايمر؟

تسلط مراجعة جديدة الضوء على كيف يمكن لمرض السكري وعقار تيرزيباتيد لإنقاص الوزن أن يعطل مرض الزهايمر عن طريق إصلاح عملية التمثيل الغذائي في الدماغ وتقليل الالتهاب.

يذاكر:Tirzepatide: نهج علاجي جديد لمرض الزهايمر. مصدر الصورة: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

في مراجعة حديثة نشرت فيمرض التمثيل الغذائيقامت مجموعة من المؤلفين بالتحقيق في الآليات الجزيئية المحتملة التي يمارس من خلالها تيرزباتيد (TRZ) تأثيرات وقائية عصبية في مرض الزهايمر (AD).

خلفية

يؤثر مرض الزهايمر على أكثر من 55 مليون شخص في جميع أنحاء العالم ويظل السبب الأكثر شيوعًا للفقدان التدريجي للذاكرة والقدرات المعرفية، والذي يشار إليه عادة باسم الخرف. ويرتبط بالعديد من الاضطرابات الأيضية مثل مرض السكري من النوع 2 (T2D) والسمنة، مما يؤدي إلى التهاب مزمن وإجهاد مؤكسد منخفض الدرجة، مما قد يؤدي أيضًا إلى التنكس العصبي.

تظهر الأدلة المتزايدة أن مقاومة الأنسولين (IR) في الدماغ يمكن أن تتحدى وظيفة الخلايا العصبية، ولهذا السبب يشار إلى مرض الزهايمر في كثير من الأحيان باسم "مرض السكري من النوع 3". الأدوية الحالية مثل TRZ، الذي ينشط كلاً من الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1) ومستقبلات الببتيد المثبطة للمعدة (GIP)، يتم دراستها لمعرفة إمكاناتها الوقائية للأعصاب. هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتحقق من صحة إمكاناتها الوقائية للأعصاب في البيئات السريرية.

فهم الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر

ينجم مرض الزهايمر في المقام الأول عن سمتين مرضيتين: تراكم لويحة بيتا أميلويد خارج الخلية والتشابك الليفي العصبي داخل الخلايا المكون من بروتين تاو. هذه التشوهات تعطل التواصل العصبي، وتعزز الالتهاب وتؤدي إلى موت الخلايا.

في حين أن حالات مرض الزهايمر الموروثة النادرة تنتج عن طفرات في بروتين سلائف الأميلويد (APP) وجينات البريسينيلين، إلا أن معظمها يحدث بشكل متقطع. وترتبط بعوامل مثل الأشعة تحت الحمراء والالتهاب طويل الأمد. يعد الفشل في إزالة Aβ بشكل كافٍ من الدماغ والاضطرابات في إشارات الأنسولين أمرًا أساسيًا في تطور المرض.

آلية عمل دواء تيرزباتيد

تمت الموافقة على TRZ لإدارة T2D والسمنة. فهو لا يحسن مستويات السكر في الدم فحسب، بل يعبر أيضًا حاجز الدم في الدماغ، مما يجعله علاجًا واعدًا للأمراض العصبية. في الأجهزة الطرفية، فهو يقلل من وزن الجسم ويحسن مستويات الدهون ويقلل علامات الالتهاب. تفيد هذه الإجراءات الدماغ بشكل غير مباشر عن طريق تقليل الاضطرابات الأيضية التي تساهم في الإصابة بمرض الزهايمر.

التهاب الأعصاب ومقاومة الأنسولين

يتم التعرف بشكل متزايد على مرض الزهايمر باعتباره مرتبطًا بالأشعة تحت الحمراء في الدماغ. في هذه الحالة، تضعف إشارات الأنسولين داخل الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى خلل في التشابك العصبي وعجز إدراكي.

يعمل TRZ على تحسين حساسية الأنسولين في الدماغ من خلال مسار إشارات فوسفونوسيتيد 3-كيناز / بروتين كيناز B / سينسيز الجليكوجين كيناز ثلاثة بيتا (PI3K / AKT / GSK3β). أظهرت الدراسات قبل السريرية أن هذا المسار يستعيد استقلاب الجلوكوز في الخلايا العصبية، ويقلل ترسب Aβ، ويحافظ على الوظيفة الإدراكية.

بالإضافة إلى تحسين إشارات الأنسولين، يساعد TRZ على تهدئة التهاب الدماغ عن طريق تقليل النشاط في المسارات الالتهابية الرئيسية مثل NLRP3 inflammasome والعامل النووي kappa-B (NF-κB)، المعروفين بتحفيز تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والتهاب الأعصاب في مرض الزهايمر.

وأظهرت الفئران المعالجة بـ TRZ مستويات منخفضة من هذه العلامات، مما يشير إلى أن الدواء يمكن أن يثبط الالتهاب العصبي وربما تطور المرض. ومع ذلك، تشير المراجعة إلى أنه لم تكن جميع النتائج قبل السريرية إيجابية بشكل موحد. وجدت إحدى الدراسات أن TRZ وعقار سيماجلوتيد المرتبط به لم يقللا من ترسبات الأميلويد ويحسنا العجز الإدراكي في نماذج محددة من الفئران المعدلة وراثيا لمرض الزهايمر.

يقترح المؤلفون أن الاختلافات في التصميم التجريبي، أو الجرعة، أو النماذج الحيوانية المحددة المستخدمة قد تكون مسؤولة عن هذه النتائج المختلطة. ومع ذلك، فإن هذا يسلط الضوء على الحاجة إلى مزيد من البحث قبل استخلاص استنتاجات قاطعة.

الآثار المترتبة على اختلال وظائف المخ المرتبطة بالسمنة

تزيد السمنة من خطر الإصابة بمرض الزهايمر عن طريق التسبب في مقاومة هرمون الليبتين، وتعطيل الشبع والوظيفة الإدراكية، والالتهاب المزمن، مما يجعل الهرمون أقل فعالية في التحكم في الشهية ووظيفة المخ. يغير TRZ حساسية اللبتين عن طريق تنظيم الأديبونيكتين وتحسين محور اللبتين-الأديبونيكتين، وبالتالي تحسين وظيفة الحصين.

كما أنه يحفز فقدان الوزن ويقلل بشكل غير مباشر من السيتوكينات الالتهابية مثل إنترلوكين 6 (IL-6) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، والتي تشارك في التغيرات التنكسية العصبية.

تظهر النماذج قبل السريرية أن الفئران البدينة التي عولجت بـ TRZ قد حسنت أداء الذاكرة وانخفاض مستويات لويحات الأميلويد في الدماغ. قام الدواء أيضًا بتطبيع مستويات ناقلات الجلوكوز مثل ناقل الجلوكوز من النوع 1 (GLUT1)، وناقل الجلوكوز من النوع 3 (GLUT3)، وناقل الجلوكوز من النوع 4 (GLUT4)، والتي تعتبر ضرورية لإمداد الطاقة العصبية. توضح هذه النتائج التأثيرات المتنوعة لـ TRZ في استهداف الجذور الأيضية للتدهور المعرفي.

تيرزباتيد والبلعمة الذاتية

الالتهام الذاتي، وهو آلية الدماغ لإزالة البروتينات والعضيات التالفة، يضعف بشكل كبير في مرض الزهايمر. يقوم TRZ بتنشيط الجينات والإنزيمات المرتبطة بالالتهام الذاتي، ويعزز إزالة Aβ ويحسن صحة الخلايا العصبية. ويحقق ذلك عبر مسار PI3K/Akt، وبالتالي تحسين المقاومة الخلوية للإجهاد وتأخير شيخوخة الخلايا العصبية. هذا مهم بشكل خاص لدى الأفراد الذين يعانون من مرض السكري من النوع الثاني، حيث تكون الالتهام الذاتي المعيب سمة شائعة مع مرض الزهايمر.

تكوين الخلايا العصبية والصحة متشابك

يدعم TRZ تجديد الخلايا العصبية ويزيد من إنتاج عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) وبروتين ربط عنصر استجابة الأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي (CREB)، لكل من الذاكرة والتعلم. إنه ينظم بشكل إيجابي microRNAs (miRNAs) مثل miR-212-3p وmiR-29C-5p، التي تتحكم في مسارات موت الخلايا المبرمج ومعالجة التطبيقات.

بالإضافة إلى ذلك، يعمل علاج TRZ على تنظيم البروتينات المشاركة في اللدونة التشابكية مثل: البروتين المرتبط بالنمو 43 (GAP-43) والبروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة 2 (MAP2).

تشير هذه التغييرات الجزيئية إلى أن TRZ يمنع التنكس العصبي ويدعم إصلاح الدماغ. وفي حين أن معظم هذه النتائج تأتي من نماذج حيوانية، إلا أنها توفر رؤى مقنعة حول إمكانات الدواء كعلاج معدّل لمرض مرض الزهايمر.

تؤكد المراجعة أن الآليات الدقيقة وراء التأثيرات الوقائية للأعصاب لـ TRZ ليست مفهومة بالكامل بعد وأن هذه النتائج لم يتم تطبيقها بعد على المرضى من البشر.

الاستنتاجات

يقدم TRZ وسيلة علاجية واعدة لمرض الزهايمر من خلال استهداف الآليات الطرفية والمركزية. فهو يقلل من الالتهابات الجهازية، ويصحح الأشعة تحت الحمراء في الدماغ، ويعزز الالتهام الذاتي ويحسن صحة التشابك العصبي. تعالج هذه التأثيرات متعددة العوامل في الوقت نفسه المكونات الأيضية والتنكسية العصبية للمرض.

على الرغم من أن الأدلة الحالية تعتمد إلى حد كبير على نماذج ما قبل السريرية، فإن تأثير TRZ على مسارات المرض الرئيسية يتطلب المزيد من التحقيق في التجارب السريرية. والجدير بالذكر أن المراجعة تحذر من أن بعض الدراسات على الحيوانات لم تظهر أي فائدة، وبالتالي فإن الإمكانات السريرية لـ TRZ في مرض الزهايمر لا تزال غير مؤكدة. إذا تم التحقق من صحتها، فقد يمثل ذلك استراتيجية تحويلية في إدارة مرض الزهايمر إلى جانب مرض السكري من النوع الثاني والسمنة.

قم بتنزيل نسختك PDF الآن!

مصادر: