Mohl by být lék na cukrovku klíčem k zastavení Alzheimerovy choroby?

Mohl by být lék na cukrovku klíčem k zastavení Alzheimerovy choroby?

Nová recenze zdůrazňuje, jak by lék na cukrovku a hubnutí tirzepatid mohl narušit Alzheimerovu chorobu opravou metabolismu mozku a snížením zánětu.

Studie:Tirzepatid: Nový terapeutický přístup pro Alzheimerovu chorobu. Fotografický kredit: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

V nedávné recenzi publikované vMetabolické onemocněníSkupina autorů zkoumala potenciální molekulární mechanismy, kterými tirzepatid (TRZ) uplatňuje neuroprotektivní účinky u Alzheimerovy choroby (AD).

pozadí

AD postihuje více než 55 milionů lidí na celém světě a zůstává nejčastější příčinou progresivní ztráty paměti a kognitivních schopností, běžně označované jako demence. Je spojena s četnými metabolickými poruchami, jako je diabetes typu 2 (T2D) a obezita, což vede k chronickému zánětu a oxidativnímu stresu nízkého stupně, který může dále vést k neurodegeneraci.

Rostoucí důkazy ukazují, že inzulinová rezistence (IR) v mozku může zpochybnit neuronální funkce, a proto je AD často označována jako „diabetes 3. Současné léky, jako je TRZ, který aktivuje jak glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), tak žaludeční inhibiční polypeptidové receptory (GIP), jsou zkoumány pro svůj neuroprotektivní potenciál. K ověření jeho neuroprotektivního potenciálu v klinických podmínkách je zapotřebí další výzkum.

Pochopení patofyziologie Alzheimerovy choroby

AD je primárně řízena dvěma patologickými rysy: extracelulárním amyloidním beta plakem a intracelulárními neurofibrilárními klubky složenými z tau proteinu. Tyto abnormality narušují neuronovou komunikaci, podporují zánět a spouštějí buněčnou smrt.

Zatímco vzácné dědičné případy AD jsou způsobeny mutacemi v genech pro amyloidní prekurzorový protein (APP) a presenilin, většina se vyskytuje sporadicky. Jsou spojeny s faktory, jako je IR a dlouhodobý zánět. Neschopnost adekvátně odstranit Ap z mozku a poruchy inzulinové signalizace jsou zásadní pro progresi onemocnění.

Mechanismus účinku tirzepatidu

TRZ je schválen pro léčbu T2D a obezity. Nejenže zlepšuje hladinu cukru v krvi, ale také prochází hematoencefalickou bariérou, což z něj činí slibnou léčbu neurogenerativních onemocnění. V periferních systémech snižuje tělesnou hmotnost, zlepšuje lipidové profily a snižuje zánětlivé markery. Tyto akce prospívají mozku nepřímo tím, že minimalizují metabolické poruchy, které přispívají k AD.

Neurozánět a inzulinová rezistence

AD je stále více uznávána jako asociovaná s mozkovým IR. V tomto stavu je narušena signalizace inzulínu v centrálním nervovém systému (CNS), což vede k synaptické dysfunkci a kognitivním deficitům.

TRZ zlepšuje senzitivitu mozku na inzulín prostřednictvím signální dráhy fosfoinositid 3-kináza/proteinkináza B/glykogensyntáza kináza tři beta (PI3K/AKT/GSK3β). Preklinické studie ukázaly, že tato cesta obnovuje metabolismus glukózy v neuronech, snižuje ukládání Aβ a zachovává kognitivní funkce.

Kromě zlepšení inzulínové signalizace pomáhá TRZ zklidnit zánět mozku snížením aktivity v klíčových zánětlivých drahách, jako je NLRP3 inflammasom a nukleární faktor kappa-B (NF-κB), o kterých je známo, že řídí aktivaci mikroglií a neurozánět u AD.

Myši léčené TRZ vykazovaly snížené hladiny těchto markerů, což naznačuje, že lék může potlačit neurozánět a možná progresi onemocnění. Přehled však poznamenává, že ne všechny preklinické výsledky byly jednotně pozitivní. Jedna studie zjistila, že TRZ a příbuzný lék semaglutid nesnižují amyloidní plak a nezlepšují kognitivní deficity u specifických transgenních myších modelů AD.

Autoři naznačují, že za tyto smíšené výsledky mohou rozdíly v experimentálním designu, dávkování nebo konkrétních použitých zvířecích modelech. To však zdůrazňuje potřebu dalšího výzkumu před vyvozením pevných závěrů.

Důsledky pro mozkovou dysfunkci související s obezitou

Obezita zvyšuje riziko AD tím, že způsobuje rezistenci na leptin, narušuje sytost a kognitivní funkce a chronický zánět, což činí hormon méně účinným při kontrole chuti k jídlu a mozkových funkcí. TRZ mění citlivost na leptin zvýšením regulace adiponektinu a zlepšením osy leptin-adiponektin, čímž zlepšuje funkci hipokampu.

Navozuje také hubnutí a nepřímo snižuje zánětlivé cytokiny, jako je interleukin-6 (IL-6) a tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-α), které se podílejí na neurodegenerativních změnách.

Preklinické modely ukazují, že obézní myši léčené TRZ měly zlepšenou paměť a nižší hladiny amyloidních plaků v mozku. Lék také normalizoval hladiny glukózových transportérů, jako je glukózový transportér typu 1 (GLUT1), glukózový transportér typu 3 (GLUT3) a glukózový transportér typu 4 (GLUT4), které jsou klíčové pro zásobování neuronů energií. Tyto výsledky demonstrují různé účinky TRZ při zacílení na metabolické kořeny kognitivního poklesu.

Tirzepatid a autofagie

Autofagie, mechanismus mozku pro čištění poškozených proteinů a organel, je u AD významně narušena. TRZ aktivuje geny a enzymy související s autofagií, podporuje clearance Ap a zlepšuje zdraví neuronů. Dosahuje toho cestou PI3K/Akt, čímž zlepšuje buněčnou odolnost vůči stresu a oddaluje stárnutí neuronů. To je zvláště důležité u jedinců s T2D, kde je defektní autofagie běžným rysem AD.

Neurogeneze a synaptické zdraví

TRZ podporuje neuronální regeneraci a zvyšuje produkci mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) a cyklického adenosinmonofosfátového vazebného proteinu (CREB) pro paměť i učení. Pozitivně reguluje mikroRNA (miRNA), jako jsou miR-212-3p a miR-29C-5p, které řídí apoptotické dráhy a zpracování aplikací.

Kromě toho terapie TRZ upreguluje proteiny zapojené do synaptické plasticity, jako jsou: protein 43 spojený s růstem B. (GAP-43) a protein 2 spojený s mikrotubuly (MAP2).

Tyto molekulární změny naznačují, že TRZ zabraňuje neurodegeneraci a podporuje opravu mozku. Zatímco většina těchto výsledků pochází ze zvířecích modelů, poskytují přesvědčivé poznatky o potenciálu léku jako chorobu modifikující terapie AD.

Přehled zdůrazňuje, že přesné mechanismy za neuroprotektivními účinky TRZ nejsou dosud plně pochopeny a tyto výsledky dosud nebyly aplikovány na lidské pacienty.

Závěry

TRZ nabízí slibnou terapeutickou cestu pro AD tím, že se zaměřuje na periferní i centrální mechanismy. Snižuje systémový zánět, upravuje IR mozku, podporuje autofagii a zlepšuje synaptické zdraví. Tyto multifaktoriální účinky současně působí na metabolické a neurodegenerativní složky onemocnění.

Ačkoli současné důkazy jsou z velké části založeny na preklinických modelech, dopad TRZ na klíčové dráhy onemocnění vyžaduje další zkoumání v klinických studiích. Přehled zejména varuje, že některé studie na zvířatech neprokázaly žádný přínos, takže klinický potenciál TRZ pro AD je stále nejistý. Pokud by to bylo ověřeno, mohlo by to představovat transformační strategii v léčbě AD spolu s T2DM a obezitou.

Stáhněte si svou kopii PDF nyní!

Zdroje: