Kan et diabeteslægemiddel være nøglen til at stoppe Alzheimers?

Kan et diabeteslægemiddel være nøglen til at stoppe Alzheimers?

En ny anmeldelse fremhæver, hvordan diabetes- og vægttabslægemidlet tirzepatid kunne forstyrre Alzheimers sygdom ved at reparere hjernens stofskifte og reducere inflammation.

Studere:Tirzepatide: En ny terapeutisk tilgang til Alzheimers sygdom. Fotokredit: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

I en nylig anmeldelse offentliggjort iMetabolisk sygdomEn gruppe forfattere undersøgte de potentielle molekylære mekanismer, hvorved tirzepatid (TRZ) udøver neurobeskyttende virkninger ved Alzheimers sygdom (AD).

baggrund

AD påvirker over 55 millioner mennesker verden over og er fortsat den mest almindelige årsag til progressivt tab af hukommelse og kognitive evner, almindeligvis omtalt som demens. Det er forbundet med adskillige metaboliske lidelser såsom type 2-diabetes (T2D) og fedme, hvilket fører til kronisk inflammation og lavgradig oxidativ stress, som yderligere kan føre til neurodegeneration.

Voksende beviser viser, at insulinresistens (IR) i hjernen kan udfordre neuronal funktion, hvorfor AD ofte omtales som "type 3-diabetes." Nuværende lægemidler såsom TRZ, der aktiverer både glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) og gastrisk hæmmende polypeptidreceptorer (GIP), er ved at blive undersøgt for deres neurobeskyttende potentiale. Yderligere forskning er nødvendig for at validere dets neurobeskyttende potentiale i kliniske omgivelser.

Forståelse af Alzheimers sygdoms patofysiologi

AD er primært drevet af to patologiske træk: ekstracellulær amyloid beta-plakakkumulering og intracellulære neurofibrillære sammenfiltringer sammensat af tau-protein. Disse abnormiteter forstyrrer neuronal kommunikation, fremmer inflammation og udløser celledød.

Mens sjældne arvelige AD-tilfælde er forårsaget af mutationer i amyloid-precursorproteinet (APP) og presenilingenerne, forekommer de fleste sporadisk. De er forbundet med faktorer som IR og langvarig inflammation. Manglende fjernelse af Aβ tilstrækkeligt fra hjernen og forstyrrelser i insulinsignalering er centrale for sygdomsprogression.

Tirzepatides virkningsmekanisme

TRZ er godkendt til behandling af T2D og fedme. Det forbedrer ikke kun blodsukkerniveauet, men krydser også blod-hjerne-barrieren, hvilket gør det til en lovende behandling for neurogenerative sygdomme. I perifere systemer reducerer det kropsvægt, forbedrer lipidprofiler og sænker inflammatoriske markører. Disse handlinger gavner hjernen indirekte ved at minimere de metaboliske lidelser, der bidrager til AD.

Neuroinflammation og insulinresistens

AD er i stigende grad anerkendt som værende forbundet med hjerne-IR. I denne tilstand er insulinsignalering i centralnervesystemet (CNS) svækket, hvilket fører til synaptisk dysfunktion og kognitive underskud.

TRZ forbedrer hjernens insulinfølsomhed gennem phosphoinositid 3-kinase/proteinkinase B/glycogensyntase kinase tre beta (PI3K/AKT/GSK3β) signalvejen. Prækliniske undersøgelser har vist, at denne vej genopretter glukosemetabolismen i neuroner, reducerer Aβ-aflejring og bevarer kognitiv funktion.

Ud over at forbedre insulinsignalering hjælper TRZ med at berolige hjernebetændelse ved at reducere aktiviteten i vigtige inflammatoriske veje såsom NLRP3 inflammasom og nuklear faktor kappa-B (NF-KB), som er kendt for at drive mikroglial aktivering og neuroinflammation i AD.

Mus behandlet med TRZ viste reducerede niveauer af disse markører, hvilket indikerer, at lægemidlet kan undertrykke neuroinflammation og muligvis sygdomsprogression. Gennemgangen bemærker dog, at ikke alle prækliniske resultater var ensartet positive. En undersøgelse viste, at TRZ og det relaterede lægemiddel semaglutid ikke reducerede amyloid plak og forbedrede kognitive underskud i specifikke transgene musemodeller af AD.

Forfatterne foreslår, at forskelle i eksperimentelt design, dosering eller specifikke anvendte dyremodeller kan forklare disse blandede resultater. Dette understreger dog behovet for yderligere forskning, før man drager sikre konklusioner.

Implikationer for fedme-relateret hjernedysfunktion

Fedme øger risikoen for AD ved at forårsage leptinresistens, forstyrre mæthed og kognitiv funktion og kronisk inflammation, hvilket gør hormonet mindre effektivt til at kontrollere appetit og hjernefunktion. TRZ ændrer leptinfølsomheden ved at opregulere adiponectin og forbedre leptin-adiponectin-aksen og derved forbedre hippocampus funktion.

Det inducerer også vægttab og reducerer indirekte inflammatoriske cytokiner såsom interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), som er involveret i neurodegenerative ændringer.

Prækliniske modeller viser, at overvægtige mus behandlet med TRZ havde forbedret hukommelsesydelse og lavere hjerneniveauer af amyloide plaques. Lægemidlet normaliserede også niveauerne af glucosetransportører såsom glucosetransporter type 1 (GLUT1), glucosetransporter type 3 (GLUT3) og glucosetransporter type 4 (GLUT4), som er afgørende for neuronal energiforsyning. Disse resultater viser de forskellige virkninger af TRZ til at målrette de metaboliske rødder af kognitiv tilbagegang.

Tirzepatid og autofagi

Autofagi, hjernens mekanisme til at fjerne beskadigede proteiner og organeller, er signifikant svækket ved AD. TRZ aktiverer autofagi-relaterede gener og enzymer, fremmer clearance af Aβ og forbedrer neuronal sundhed. Det opnår dette via PI3K/Akt-vejen og forbedrer derved cellulær modstand mod stress og forsinker neuronal aldring. Dette er især relevant hos personer med T2D, hvor defekt autofagi er et almindeligt træk ved AD.

Neurogenese og synaptisk sundhed

TRZ understøtter neuronal regenerering og øger produktionen af ​​hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og cyklisk adenosinmonophosphat respons element binding protein (CREB), til både hukommelse og indlæring. Det regulerer positivt mikroRNA'er (miRNA'er) såsom miR-212-3p og miR-29C-5p, som kontrollerer apoptotiske veje og app-behandling.

Derudover opregulerer TRZ-terapi proteiner involveret i synaptisk plasticitet, såsom: B. vækst-associeret protein 43 (GAP-43) og mikrotubuli-associeret protein 2 (MAP2).

Disse molekylære ændringer tyder på, at TRZ forhindrer neurodegeneration og understøtter hjernereparation. Mens de fleste af disse resultater kommer fra dyremodeller, giver de overbevisende indsigt i lægemidlets potentiale som en sygdomsmodificerende behandling for AD.

Gennemgangen understreger, at de nøjagtige mekanismer bag de neurobeskyttende virkninger af TRZ endnu ikke er fuldt ud forstået, og disse resultater er endnu ikke blevet anvendt på humane patienter.

Konklusioner

TRZ tilbyder en lovende terapeutisk vej for AD ved at målrette både perifere og centrale mekanismer. Det reducerer systemisk inflammation, korrigerer hjerne-IR, fremmer autofagi og forbedrer synaptisk sundhed. Disse multifaktorielle virkninger adresserer samtidig sygdommens metaboliske og neurodegenerative komponenter.

Selvom den nuværende evidens i vid udstrækning er baseret på prækliniske modeller, kræver virkningen af ​​TRZ på vigtige sygdomsveje yderligere undersøgelser i kliniske forsøg. Navnlig advarer gennemgangen om, at nogle dyreforsøg ikke har vist nogen fordel, så det kliniske potentiale af TRZ for AD er stadig usikkert. Hvis det valideres, kan dette repræsentere en transformativ strategi i håndteringen af ​​AD sammen med T2DM og fedme.

Download din PDF-kopi nu!

Kilder: