Θα μπορούσε ένα φάρμακο για τον διαβήτη να είναι το κλειδί για να σταματήσει το Αλτσχάιμερ;

Θα μπορούσε ένα φάρμακο για τον διαβήτη να είναι το κλειδί για να σταματήσει το Αλτσχάιμερ;

Μια νέα ανασκόπηση υπογραμμίζει πώς το φάρμακο για τον διαβήτη και την απώλεια βάρους tirzepatide θα μπορούσε να διαταράξει τη νόσο του Alzheimer επιδιορθώνοντας τον μεταβολισμό του εγκεφάλου και μειώνοντας τη φλεγμονή.

Μελέτη:Τιρζεπατίδη: Μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Φωτογραφία: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

Σε μια πρόσφατη κριτική που δημοσιεύτηκε στοΜεταβολική νόσοςΜια ομάδα συγγραφέων διερεύνησε τους πιθανούς μοριακούς μηχανισμούς με τους οποίους η τιρζεπατίδη (TRZ) ασκεί νευροπροστατευτικά αποτελέσματα στη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD).

φόντο

Η ΝΑ επηρεάζει πάνω από 55 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως και παραμένει η πιο κοινή αιτία προοδευτικής απώλειας της μνήμης και των γνωστικών ικανοτήτων, που συνήθως αναφέρεται ως άνοια. Συνδέεται με πολυάριθμες μεταβολικές διαταραχές όπως ο διαβήτης τύπου 2 (T2D) και η παχυσαρκία, που οδηγούν σε χρόνια φλεγμονή και οξειδωτικό στρες χαμηλού βαθμού, που μπορεί να οδηγήσει περαιτέρω σε νευροεκφυλισμό.

Τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) στον εγκέφαλο μπορεί να προκαλέσει τη νευρωνική λειτουργία, γι' αυτό και η AD αναφέρεται συχνά ως «διαβήτης τύπου 3». Τα τρέχοντα φάρμακα όπως το TRZ, το οποίο ενεργοποιεί το πεπτίδιο 1 που μοιάζει με γλυκαγόνο (GLP-1) και τους γαστρικούς ανασταλτικούς πολυπεπτιδικούς υποδοχείς (GIP), διερευνώνται ως προς το νευροπροστατευτικό τους δυναμικό. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την επικύρωση του νευροπροστατευτικού δυναμικού του σε κλινικά περιβάλλοντα.

Κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου του Αλτσχάιμερ

Η AD οφείλεται κυρίως σε δύο παθολογικά χαρακτηριστικά: συσσώρευση εξωκυτταρικής βήτα πλάκας αμυλοειδούς και ενδοκυτταρικά νευροϊνιδικά μπερδέματα που αποτελούνται από πρωτεΐνη ταυ. Αυτές οι ανωμαλίες διαταράσσουν την επικοινωνία των νευρώνων, προάγουν τη φλεγμονή και πυροδοτούν τον κυτταρικό θάνατο.

Ενώ οι σπάνιες κληρονομικές περιπτώσεις AD προκαλούνται από μεταλλάξεις στα γονίδια της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP) και της πρεσενιλίνης, οι περισσότερες εμφανίζονται σποραδικά. Σχετίζονται με παράγοντες όπως το IR και η μακροχρόνια φλεγμονή. Η αποτυχία επαρκούς απομάκρυνσης του Αβ από τον εγκέφαλο και οι διαταραχές στη σηματοδότηση της ινσουλίνης είναι κεντρικές για την εξέλιξη της νόσου.

Μηχανισμός δράσης της τιρζεπατίδης

Το TRZ είναι εγκεκριμένο για τη διαχείριση του T2D και της παχυσαρκίας. Όχι μόνο βελτιώνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα, αλλά και διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, καθιστώντας το μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για νευρογεννητικές ασθένειες. Στα περιφερικά συστήματα, μειώνει το σωματικό βάρος, βελτιώνει τα λιπιδικά προφίλ και μειώνει τους δείκτες φλεγμονής. Αυτές οι δράσεις ωφελούν έμμεσα τον εγκέφαλο ελαχιστοποιώντας τις μεταβολικές διαταραχές που συμβάλλουν στην AD.

Νευροφλεγμονή και αντίσταση στην ινσουλίνη

Η AD αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ότι σχετίζεται με την IR εγκεφάλου. Σε αυτή την κατάσταση, η σηματοδότηση της ινσουλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) είναι εξασθενημένη, οδηγώντας σε συναπτική δυσλειτουργία και γνωστικά ελλείμματα.

Το TRZ βελτιώνει την ευαισθησία του εγκεφάλου στην ινσουλίνη μέσω της οδού σηματοδότησης φωσφοϊνοσιτιδικής 3-κινάσης/πρωτεϊνικής κινάσης Β/γλυκογόνο συνθάσης κινάσης τριβήτα (PI3K/AKT/GSK3β). Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι αυτή η οδός αποκαθιστά το μεταβολισμό της γλυκόζης στους νευρώνες, μειώνει την εναπόθεση Αβ και διατηρεί τη γνωστική λειτουργία.

Εκτός από τη βελτίωση της σηματοδότησης της ινσουλίνης, το TRZ βοηθά στην ηρεμία της φλεγμονής του εγκεφάλου μειώνοντας τη δραστηριότητα σε βασικές φλεγμονώδεις οδούς όπως το φλεγμονώδες NLRP3 και ο πυρηνικός παράγοντας κάπα-Β (NF-κB), που είναι γνωστό ότι οδηγούν τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και τη νευροφλεγμονή στην AD.

Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με TRZ εμφάνισαν μειωμένα επίπεδα αυτών των δεικτών, υποδεικνύοντας ότι το φάρμακο μπορεί να καταστείλει τη νευροφλεγμονή και πιθανώς την εξέλιξη της νόσου. Ωστόσο, η ανασκόπηση σημειώνει ότι δεν ήταν όλα τα προκλινικά αποτελέσματα ομοιόμορφα θετικά. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι το TRZ και το σχετικό φάρμακο σεμαγλουτίδη δεν μείωσαν την πλάκα αμυλοειδούς και δεν βελτίωσαν τα γνωστικά ελλείμματα σε συγκεκριμένα μοντέλα διαγονιδιακών ποντικών της AD.

Οι συγγραφείς προτείνουν ότι οι διαφορές στον πειραματικό σχεδιασμό, τη δοσολογία ή τα συγκεκριμένα ζωικά μοντέλα που χρησιμοποιούνται μπορεί να ευθύνονται για αυτά τα μικτά αποτελέσματα. Ωστόσο, αυτό υπογραμμίζει την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα πριν εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα.

Επιπτώσεις για εγκεφαλική δυσλειτουργία που σχετίζεται με την παχυσαρκία

Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο AD προκαλώντας αντίσταση στη λεπτίνη, διαταράσσει τον κορεσμό και τη γνωστική λειτουργία και χρόνια φλεγμονή, καθιστώντας την ορμόνη λιγότερο αποτελεσματική στον έλεγχο της όρεξης και της εγκεφαλικής λειτουργίας. Το TRZ αλλάζει την ευαισθησία στη λεπτίνη ρυθμίζοντας προς τα πάνω την αδιπονεκτίνη και βελτιώνοντας τον άξονα λεπτίνης-αδιπονεκτίνης, βελτιώνοντας έτσι τη λειτουργία του ιππόκαμπου.

Προκαλεί επίσης απώλεια βάρους και μειώνει έμμεσα τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-α), που εμπλέκονται σε νευροεκφυλιστικές αλλαγές.

Τα προκλινικά μοντέλα δείχνουν ότι τα παχύσαρκα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με TRZ είχαν βελτιωμένη απόδοση μνήμης και χαμηλότερα επίπεδα εγκεφαλικών πλακών αμυλοειδούς. Το φάρμακο ομαλοποίησε επίσης τα επίπεδα των μεταφορέων γλυκόζης όπως ο μεταφορέας γλυκόζης τύπου 1 (GLUT1), ο μεταφορέας γλυκόζης τύπου 3 (GLUT3) και ο μεταφορέας γλυκόζης τύπου 4 (GLUT4), που είναι ζωτικής σημασίας για την παροχή ενέργειας των νευρώνων. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν τις ποικίλες επιδράσεις του TRZ στη στόχευση των μεταβολικών ριζών της γνωστικής έκπτωσης.

Τιρζεπατίδη και αυτοφαγία

Η αυτοφαγία, ο μηχανισμός του εγκεφάλου για την εκκαθάριση κατεστραμμένων πρωτεϊνών και οργανιδίων, είναι σημαντικά εξασθενημένη στην AD. Το TRZ ενεργοποιεί γονίδια και ένζυμα που σχετίζονται με την αυτοφαγία, προάγει την κάθαρση του Αβ και βελτιώνει την υγεία των νευρώνων. Αυτό το επιτυγχάνει μέσω της οδού PI3K/Akt, βελτιώνοντας έτσι την κυτταρική αντίσταση στο στρες και καθυστερώντας τη γήρανση των νευρώνων. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε άτομα με T2D, όπου η ελαττωματική αυτοφαγία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό με την AD.

Νευρογένεση και συναπτική υγεία

Το TRZ υποστηρίζει την αναγέννηση των νευρώνων και αυξάνει την παραγωγή του νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο και της πρωτεΐνης δέσμευσης στοιχείων απόκρισης κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (CREB), τόσο για τη μνήμη όσο και για τη μάθηση. Ρυθμίζει θετικά τα microRNA (miRNAs) όπως τα miR-212-3p και miR-29C-5p, τα οποία ελέγχουν τα αποπτωτικά μονοπάτια και την επεξεργασία εφαρμογών.

Επιπλέον, η θεραπεία TRZ ρυθμίζει προς τα πάνω πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη συναπτική πλαστικότητα, όπως: πρωτεΐνη 43 που σχετίζεται με την ανάπτυξη (GAP-43) και πρωτεΐνη 2 που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους (MAP2).

Αυτές οι μοριακές αλλαγές υποδηλώνουν ότι το TRZ αποτρέπει τον νευροεκφυλισμό και υποστηρίζει την επισκευή του εγκεφάλου. Ενώ τα περισσότερα από αυτά τα αποτελέσματα προέρχονται από ζωικά μοντέλα, παρέχουν συναρπαστικές πληροφορίες σχετικά με τις δυνατότητες του φαρμάκου ως θεραπεία τροποποίησης της νόσου για την AD.

Η ανασκόπηση τονίζει ότι οι ακριβείς μηχανισμοί πίσω από τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του TRZ δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί και αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν ακόμη εφαρμοστεί σε ανθρώπους ασθενείς.

συμπεράσματα

Το TRZ προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική οδό για την AD στοχεύοντας τόσο σε περιφερειακούς όσο και σε κεντρικούς μηχανισμούς. Μειώνει τη συστηματική φλεγμονή, διορθώνει το IR του εγκεφάλου, προάγει την αυτοφαγία και βελτιώνει την υγεία των συναπτικών. Αυτά τα πολυπαραγοντικά αποτελέσματα αντιμετωπίζουν ταυτόχρονα τα μεταβολικά και τα νευροεκφυλιστικά συστατικά της νόσου.

Αν και τα τρέχοντα στοιχεία βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε προκλινικά μοντέλα, ο αντίκτυπος του TRZ στα βασικά μονοπάτια της νόσου απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση σε κλινικές δοκιμές. Συγκεκριμένα, η ανασκόπηση προειδοποιεί ότι ορισμένες μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει κανένα όφελος, επομένως η κλινική δυνατότητα του TRZ για την AD είναι ακόμα αβέβαιη. Εάν επικυρωθεί, αυτό θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει μια στρατηγική μετασχηματισμού στη διαχείριση της AD παράλληλα με τον ΣΔ2 και την παχυσαρκία.

Κατεβάστε το αντίγραφο PDF σας τώρα!

Πηγές: