¿Podría un medicamento para la diabetes ser la clave para detener el Alzheimer?

¿Podría un medicamento para la diabetes ser la clave para detener el Alzheimer?

Una nueva revisión destaca cómo la tirzepatida, un fármaco para la diabetes y la pérdida de peso, podría alterar la enfermedad de Alzheimer al reparar el metabolismo cerebral y reducir la inflamación.

Estudiar:Tirzepatida: un nuevo enfoque terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. Crédito de la foto: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

En una revisión reciente publicada en elenfermedad metabólicaUn grupo de autores investigó los posibles mecanismos moleculares mediante los cuales tirzepatida (TRZ) ejerce efectos neuroprotectores en la enfermedad de Alzheimer (EA).

fondo

La EA afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo y sigue siendo la causa más común de pérdida progresiva de memoria y capacidades cognitivas, comúnmente conocida como demencia. Se asocia con numerosos trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2 (DT2) y la obesidad, lo que provoca inflamación crónica y estrés oxidativo de bajo grado, que puede conducir aún más a la neurodegeneración.

Cada vez hay más evidencia que muestra que la resistencia a la insulina (RI) en el cerebro puede desafiar la función neuronal, razón por la cual a la EA a menudo se la denomina “diabetes tipo 3”. Los fármacos actuales como TRZ, que activa tanto el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) como los receptores polipeptídicos inhibidores gástricos (GIP), se están investigando por su potencial neuroprotector. Se necesitan más investigaciones para validar su potencial neuroprotector en entornos clínicos.

Comprender la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer

La EA se debe principalmente a dos características patológicas: la acumulación de placa beta amiloide extracelular y los ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos de proteína tau. Estas anomalías interrumpen la comunicación neuronal, promueven la inflamación y desencadenan la muerte celular.

Si bien los casos raros de EA hereditaria son causados ​​por mutaciones en la proteína precursora de amiloide (APP) y en los genes de presenilina, la mayoría ocurre de forma esporádica. Están asociados con factores como la IR y la inflamación a largo plazo. La imposibilidad de eliminar adecuadamente el Aβ del cerebro y las alteraciones en la señalización de la insulina son fundamentales para la progresión de la enfermedad.

Mecanismo de acción de tirzepatida

TRZ está aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. No sólo mejora los niveles de azúcar en sangre sino que también cruza la barrera hematoencefálica, lo que lo convierte en un tratamiento prometedor para las enfermedades neurogenerativas. En los sistemas periféricos, reduce el peso corporal, mejora los perfiles lipídicos y reduce los marcadores inflamatorios. Estas acciones benefician indirectamente al cerebro al minimizar los trastornos metabólicos que contribuyen a la EA.

Neuroinflamación y resistencia a la insulina.

Se reconoce cada vez más que la EA está asociada con la IR cerebral. En esta afección, la señalización de la insulina dentro del sistema nervioso central (SNC) se ve afectada, lo que provoca disfunción sináptica y déficits cognitivos.

TRZ mejora la sensibilidad cerebral a la insulina a través de la vía de señalización fosfoinositida 3-quinasa/proteína quinasa B/glucógeno sintasa quinasa tres beta (PI3K/AKT/GSK3β). Los estudios preclínicos han demostrado que esta vía restaura el metabolismo de la glucosa en las neuronas, reduce la deposición de Aβ y preserva la función cognitiva.

Además de mejorar la señalización de la insulina, TRZ ayuda a calmar la inflamación cerebral al reducir la actividad en vías inflamatorias clave, como el inflamasoma NLRP3 y el factor nuclear kappa-B (NF-κB), que se sabe que impulsan la activación microglial y la neuroinflamación en la EA.

Los ratones tratados con TRZ mostraron niveles reducidos de estos marcadores, lo que indica que el fármaco puede suprimir la neuroinflamación y posiblemente la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la revisión señala que no todos los resultados preclínicos fueron uniformemente positivos. Un estudio encontró que TRZ y el medicamento relacionado semaglutida no redujeron la placa amiloide ni mejoraron los déficits cognitivos en modelos específicos de EA en ratones transgénicos.

Los autores sugieren que las diferencias en el diseño experimental, la dosis o los modelos animales específicos utilizados pueden explicar estos resultados mixtos. Sin embargo, esto pone de relieve la necesidad de realizar más investigaciones antes de sacar conclusiones firmes.

Implicaciones para la disfunción cerebral relacionada con la obesidad

La obesidad aumenta el riesgo de EA al causar resistencia a la leptina, alterar la saciedad y la función cognitiva, e inflamación crónica, lo que hace que la hormona sea menos eficaz para controlar el apetito y la función cerebral. TRZ altera la sensibilidad a la leptina regulando positivamente la adiponectina y mejorando el eje leptina-adiponectina, mejorando así la función del hipocampo.

También induce la pérdida de peso y reduce indirectamente las citocinas inflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que participan en cambios neurodegenerativos.

Los modelos preclínicos muestran que los ratones obesos tratados con TRZ mejoraron el rendimiento de la memoria y redujeron los niveles cerebrales de placas amiloides. El fármaco también normalizó los niveles de transportadores de glucosa como el transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1), el transportador de glucosa tipo 3 (GLUT3) y el transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4), que son cruciales para el suministro de energía neuronal. Estos resultados demuestran los diversos efectos de TRZ al atacar las raíces metabólicas del deterioro cognitivo.

Tirzepatida y autofagia

La autofagia, el mecanismo del cerebro para eliminar proteínas y orgánulos dañados, está significativamente alterada en la EA. TRZ activa genes y enzimas relacionados con la autofagia, promueve la eliminación de Aβ y mejora la salud neuronal. Lo consigue a través de la vía PI3K/Akt, mejorando así la resistencia celular al estrés y retrasando el envejecimiento neuronal. Esto es particularmente relevante en personas con diabetes tipo 2, donde la autofagia defectuosa es una característica común de la EA.

Neurogénesis y salud sináptica.

TRZ apoya la regeneración neuronal y aumenta la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y de la proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico (CREB), tanto para la memoria como para el aprendizaje. Regula positivamente los microARN (miARN) como miR-212-3p y miR-29C-5p, que controlan las vías apoptóticas y el procesamiento de aplicaciones.

Además, la terapia con TRZ regula positivamente las proteínas implicadas en la plasticidad sináptica, como: B. la proteína 43 asociada al crecimiento (GAP-43) y la proteína 2 asociada a los microtúbulos (MAP2).

Estos cambios moleculares sugieren que TRZ previene la neurodegeneración y apoya la reparación del cerebro. Si bien la mayoría de estos resultados provienen de modelos animales, brindan información convincente sobre el potencial del fármaco como terapia modificadora de la enfermedad de la EA.

La revisión enfatiza que los mecanismos exactos detrás de los efectos neuroprotectores de TRZ aún no se comprenden completamente y estos resultados aún no se han aplicado a pacientes humanos.

Conclusiones

TRZ ofrece una vía terapéutica prometedora para la EA al dirigirse a mecanismos tanto periféricos como centrales. Reduce la inflamación sistémica, corrige la IR cerebral, promueve la autofagia y mejora la salud sináptica. Estos efectos multifactoriales abordan simultáneamente los componentes metabólicos y neurodegenerativos de la enfermedad.

Aunque la evidencia actual se basa en gran medida en modelos preclínicos, el impacto de TRZ en las vías clave de la enfermedad requiere más investigación en ensayos clínicos. En particular, la revisión advierte que algunos estudios en animales no han demostrado ningún beneficio, por lo que el potencial clínico de TRZ para la EA aún es incierto. Si se valida, esto podría representar una estrategia transformadora en el tratamiento de la EA junto con la DM2 y la obesidad.

¡Descarga tu copia en PDF ahora!

Fuentes: