Kas diabeediravim võib olla Alzheimeri tõve peatamise võti?

Kas diabeediravim võib olla Alzheimeri tõve peatamise võti?

Uues ülevaates tuuakse esile, kuidas diabeet ja kaalulangusravim tirtsepatiid võivad häirida Alzheimeri tõbe, parandades aju metabolismi ja vähendades põletikku.

Uuring:Tirsepatiid: uudne ravimeetod Alzheimeri tõve jaoks. Foto krediit: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

Hiljutises ajakirjas avaldatud ülevaatesAinevahetushaigusRühm autoreid uuris potentsiaalseid molekulaarseid mehhanisme, mille abil tirtsepatiid (TRZ) avaldab Alzheimeri tõve (AD) neuroprotektiivset toimet.

taustal

AD mõjutab üle 55 miljoni inimese kogu maailmas ja on endiselt kõige levinum mälu ja kognitiivsete võimete progresseeruva kaotuse põhjus, mida tavaliselt nimetatakse dementsuseks. Seda seostatakse paljude metaboolsete häiretega, nagu 2. tüüpi diabeet (T2D) ja rasvumine, mis põhjustab kroonilist põletikku ja madala astme oksüdatiivset stressi, mis võib veelgi viia neurodegeneratsioonini.

Kasvavad tõendid näitavad, et aju insuliiniresistentsus (IR) võib kahjustada neuronite funktsiooni, mistõttu nimetatakse AD-d sageli "3. tüüpi diabeediks". Praeguseid ravimeid, nagu TRZ, mis aktiveerib nii glükagoonilaadset peptiidi 1 (GLP-1) kui ka mao inhibeerivaid polüpeptiidi retseptoreid (GIP), uuritakse nende neuroprotektiivse potentsiaali osas. Selle neuroprotektiivse potentsiaali kinnitamiseks kliinilistes tingimustes on vaja täiendavaid uuringuid.

Alzheimeri tõve patofüsioloogia mõistmine

AD on peamiselt tingitud kahest patoloogilisest tunnusest: rakuväline amüloid-beeta-naastu akumuleerumine ja tau-valgust koosnevad rakusisesed neurofibrillaarsed puntrad. Need kõrvalekalded häirivad neuronaalset suhtlust, soodustavad põletikku ja põhjustavad rakusurma.

Kuigi harvaesinevad pärilikud AD juhtumid on põhjustatud amüloidi prekursorvalgu (APP) ja preseniliini geenide mutatsioonidest, esineb enamik neist juhuslikult. Neid seostatakse selliste teguritega nagu IR ja pikaajaline põletik. Suutmatus adekvaatselt Aβ-d ajust puhastada ja insuliini signaaliülekande häired on haiguse progresseerumisel kesksel kohal.

Tirsepatiidi toimemehhanism

TRZ on heaks kiidetud T2D ja rasvumise raviks. See mitte ainult ei paranda veresuhkru taset, vaid läbib ka hematoentsefaalbarjääri, muutes selle paljutõotavaks raviks neurogeneratiivsete haiguste korral. Perifeersetes süsteemides vähendab see kehakaalu, parandab lipiidide profiile ja alandab põletikumarkereid. Need tegevused toovad ajule kaudselt kasu, minimeerides AD-d soodustavaid ainevahetushäireid.

Neuropõletik ja insuliiniresistentsus

Üha enam tunnistatakse, et AD on seotud aju IR-ga. Selle seisundi korral on insuliini signaaliülekanne kesknärvisüsteemis (KNS) häiritud, mis põhjustab sünaptilist düsfunktsiooni ja kognitiivseid puudujääke.

TRZ parandab aju insuliinitundlikkust fosfoinositiidi 3-kinaasi / proteiinkinaasi B / glükogeeni süntaasi kinaasi kolm beeta (PI3K / AKT / GSK3β) signaaliraja kaudu. Prekliinilised uuringud on näidanud, et see rada taastab glükoosi metabolismi neuronites, vähendab Aβ ladestumist ja säilitab kognitiivse funktsiooni.

Lisaks insuliini signaaliülekande parandamisele aitab TRZ rahustada ajupõletikku, vähendades aktiivsust peamistes põletikulistes radades, nagu NLRP3 põletikuline ja tuumafaktor kappa-B (NF-κB), mis teadaolevalt põhjustavad AD mikrogliia aktivatsiooni ja neuropõletikku.

TRZ-ga ravitud hiirtel oli nende markerite tase vähenenud, mis näitab, et ravim võib pärssida neuropõletikku ja võib-olla haiguse progresseerumist. Siiski märgitakse ülevaates, et mitte kõik prekliinilised tulemused ei olnud ühtlaselt positiivsed. Ühes uuringus leiti, et TRZ ja sellega seotud ravim semaglutiid ei vähendanud amüloidnaastu ega parandanud kognitiivseid puudujääke spetsiifilistes AD transgeensetes hiiremudelites.

Autorid väidavad, et erinevused katseplaanis, annustes või kasutatud konkreetsetes loommudelites võivad põhjustada neid segaseid tulemusi. See aga rõhutab vajadust täiendavate uuringute järele enne kindlate järelduste tegemist.

Mõju rasvumisega seotud aju düsfunktsioonile

Rasvumine suurendab AD riski, põhjustades leptiini resistentsust, häirides küllastustunnet ja kognitiivset funktsiooni ning kroonilist põletikku, muutes hormooni söögiisu ja ajufunktsiooni kontrollimisel vähem tõhusaks. TRZ muudab leptiini tundlikkust, reguleerides adiponektiini üles ja parandades leptiini-adiponektiini telge, parandades seeläbi hipokampuse funktsiooni.

Samuti kutsub see esile kaalulanguse ja vähendab kaudselt põletikuliste tsütokiinide, nagu interleukiin-6 (IL-6) ja tuumorinekroosifaktor-alfa (TNF-α), hulka, mis on seotud neurodegeneratiivsete muutustega.

Prekliinilised mudelid näitavad, et TRZ-ga ravitud rasvunud hiirtel oli paranenud mälu ja madalam aju amüloidnaastude tase. Ravim normaliseeris ka glükoosi transporterite, nagu glükoosi transporter tüüp 1 (GLUT1), glükoosi transporter tüüp 3 (GLUT3) ja glükoosi transporter tüüp 4 (GLUT4), taset, mis on neuronite energiavarustuse jaoks üliolulised. Need tulemused näitavad TRZ mitmekesist mõju kognitiivse languse metaboolsete juurte sihtimisel.

Tirsepatiid ja autofagia

Autofagia, aju kahjustatud valkude ja organellide puhastamise mehhanism, on AD korral oluliselt kahjustatud. TRZ aktiveerib autofagiaga seotud geene ja ensüüme, soodustab Aβ kliirensit ja parandab neuronite tervist. See saavutab selle PI3K/Akt raja kaudu, parandades seeläbi rakkude vastupanuvõimet stressile ja lükates edasi neuronite vananemist. See on eriti oluline T2D-ga inimestel, kus defektne autofagia on AD-ga ühine tunnusjoon.

Neurogenees ja sünaptiline tervis

TRZ toetab neuronite regeneratsiooni ja suurendab ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) ja tsüklilise adenosiinmonofosfaadi vastuseelementi siduva valgu (CREB) tootmist nii mälu kui õppimise jaoks. See reguleerib positiivselt mikroRNA-sid (miRNA-sid), nagu miR-212-3p ja miR-29C-5p, mis kontrollivad apoptootilisi radu ja rakenduste töötlemist.

Lisaks reguleerib TRZ-teraapia sünaptilise plastilisusega seotud valke, nagu: B. kasvuga seotud valk 43 (GAP-43) ja mikrotuubulitega seotud valk 2 (MAP2).

Need molekulaarsed muutused viitavad sellele, et TRZ takistab neurodegeneratsiooni ja toetab aju paranemist. Kuigi enamik neist tulemustest pärinevad loommudelitelt, annavad need veenva ülevaate ravimi potentsiaalist AD haigust modifitseeriva ravina.

Ülevaates rõhutatakse, et TRZ neuroprotektiivsete mõjude täpsed mehhanismid ei ole veel täielikult teada ja neid tulemusi ei ole veel inimpatsientide puhul rakendatud.

Järeldused

TRZ pakub AD jaoks paljutõotavat ravivõimalust, sihites nii perifeerseid kui ka keskseid mehhanisme. See vähendab süsteemset põletikku, korrigeerib aju IR-d, soodustab autofagiat ja parandab sünaptilist tervist. Need multifaktoriaalsed mõjud käsitlevad samaaegselt haiguse metaboolseid ja neurodegeneratiivseid komponente.

Kuigi praegused tõendid põhinevad suures osas prekliinilistel mudelitel, nõuab TRZ mõju peamistele haigusteedele kliinilistes uuringutes täiendavat uurimist. Eelkõige hoiatatakse ülevaates, et mõned loomkatsed ei ole näidanud kasu, seega on TRZ kliiniline potentsiaal AD jaoks endiselt ebakindel. Kui see kinnitatakse, võib see olla transformatiivne strateegia AD juhtimisel koos T2DM-i ja rasvumisega.

Laadige kohe alla oma PDF-koopia!

Allikad: