Voisiko diabeteslääke olla avain Alzheimerin taudin estämiseen?

Voisiko diabeteslääke olla avain Alzheimerin taudin estämiseen?

Uusi katsaus korostaa, kuinka diabetes ja painonpudotuslääke tirtsepatidi voivat häiritä Alzheimerin tautia korjaamalla aivojen aineenvaihduntaa ja vähentämällä tulehdusta.

Tutkimus:Tirtsepatidi: Uusi terapeuttinen lähestymistapa Alzheimerin taudin hoitoon. Kuvan luotto: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

Äskettäin julkaistussa katsauksessaMetabolinen sairausRyhmä kirjoittajia tutki mahdollisia molekyylimekanismeja, joilla tirtsepatidi (TRZ) saa aikaan hermoja suojaavia vaikutuksia Alzheimerin taudissa (AD).

tausta

AD vaikuttaa yli 55 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti ja on edelleen yleisin syy muistin ja kognitiivisten kykyjen progressiiviseen menettämiseen, jota kutsutaan yleisesti dementiaksi. Se liittyy lukuisiin aineenvaihduntahäiriöihin, kuten tyypin 2 diabetekseen (T2D) ja liikalihavuuteen, mikä johtaa krooniseen tulehdukseen ja matala-asteiseen oksidatiiviseen stressiin, mikä voi edelleen johtaa hermoston rappeutumiseen.

Kasvava näyttö osoittaa, että insuliiniresistenssi (IR) aivoissa voi haastaa hermosolujen toiminnan, minkä vuoksi AD:ta kutsutaan usein "tyypin 3 diabetekseksi". Nykyisiä lääkkeitä, kuten TRZ:tä, joka aktivoi sekä glukagonin kaltaista peptidiä 1:tä (GLP-1) että mahalaukun estopolypeptidireseptoreita (GIP), tutkitaan niiden neuroprotektiivisen potentiaalin suhteen. Lisätutkimusta tarvitaan sen neuroprotektiivisen potentiaalin validoimiseksi kliinisissä olosuhteissa.

Alzheimerin taudin patofysiologian ymmärtäminen

AD:ta ohjaa ensisijaisesti kaksi patologista ominaisuutta: solunulkoinen amyloidi-beetaplakin kertyminen ja tau-proteiinista koostuvat solunsisäiset neurofibrillaariset vyöt. Nämä poikkeavuudet häiritsevät hermosolujen kommunikaatiota, edistävät tulehdusta ja laukaisevat solukuoleman.

Vaikka harvinaiset perinnölliset AD-tapaukset johtuvat mutaatioista amyloidiprekursoriproteiinissa (APP) ja preseniliinigeeneissä, useimmat esiintyvät satunnaisesti. Ne liittyvät tekijöihin, kuten IR ja pitkäaikainen tulehdus. Epäonnistuminen riittävän Aβ:n puhdistamisessa aivoista ja insuliinin signaalin häiriöt ovat keskeisiä taudin etenemiselle.

Tirtsepatidin vaikutusmekanismi

TRZ on hyväksytty T2D:n ja liikalihavuuden hoitoon. Se ei ainoastaan ​​paranna verensokeritasoja, vaan myös ylittää veri-aivoesteen, mikä tekee siitä lupaavan hoidon neurogeneratiivisille sairauksille. Ääreisjärjestelmissä se vähentää kehon painoa, parantaa lipidiprofiileja ja alentaa tulehdusmarkkereita. Nämä toimet hyödyttävät aivoja epäsuorasti minimoimalla aineenvaihduntahäiriöt, jotka vaikuttavat AD:hen.

Hermoston tulehdus ja insuliiniresistenssi

AD tunnustetaan yhä enemmän liittyvän aivojen IR:hen. Tässä tilassa insuliinin signalointi keskushermostossa (CNS) on heikentynyt, mikä johtaa synaptisiin toimintahäiriöihin ja kognitiivisiin puutteisiin.

TRZ parantaa aivojen insuliiniherkkyyttä fosfoinositidin 3-kinaasi/proteiinikinaasi B/glykogeenisyntaasikinaasi 3 beeta (PI3K/AKT/GSK3β) -signalointireitin kautta. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä reitti palauttaa glukoosiaineenvaihdunnan hermosoluissa, vähentää Ap:n kertymistä ja säilyttää kognitiiviset toiminnot.

Sen lisäksi, että TRZ parantaa insuliinin signalointia, se auttaa rauhoittamaan aivotulehdusta vähentämällä aktiivisuutta keskeisillä tulehdusreiteillä, kuten NLRP3-tulehdusreitillä ja ydintekijä kappa-B:llä (NF-κB), joiden tiedetään edistävän mikrogliaaktivaatiota ja hermotulehdusta AD:ssa.

Hiirillä, joita hoidettiin TRZ:llä, havaittiin näiden merkkiaineiden alentuneita tasoja, mikä osoitti, että lääke voi tukahduttaa hermotulehduksen ja mahdollisesti taudin etenemisen. Katsauksessa kuitenkin todetaan, että kaikki prekliiniset tulokset eivät olleet yhtä positiivisia. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että TRZ ja siihen liittyvä lääkesemaglutidi eivät vähentäneet amyloidiplakkia ja parantaneet kognitiivisia puutteita spesifisissä siirtogeenisissä AD:n hiirimalleissa.

Kirjoittajat ehdottavat, että erot kokeellisessa suunnittelussa, annostuksessa tai käytetyissä erityisissä eläinmalleissa voivat selittää nämä sekalaiset tulokset. Tämä kuitenkin korostaa lisätutkimuksen tarvetta ennen varsinaisten johtopäätösten tekemistä.

Vaikutukset liikalihavuuteen liittyviin aivojen toimintahäiriöihin

Liikalihavuus lisää AD:n riskiä aiheuttamalla leptiiniresistenssiä, häiritsemällä kylläisyyttä ja kognitiivista toimintaa sekä kroonista tulehdusta, mikä tekee hormonista vähemmän tehokasta säätelemään ruokahalua ja aivojen toimintaa. TRZ muuttaa leptiiniherkkyyttä säätelemällä adiponektiiniä ja parantamalla leptiini-adiponektiini-akselia, mikä parantaa aivotursotoimintaa.

Se myös indusoi painonpudotusta ja vähentää epäsuorasti tulehduksellisia sytokiinejä, kuten interleukiini-6:ta (IL-6) ja tuumorinekroositekijä-alfaa (TNF-a), jotka osallistuvat hermosolujen rappeumamuutoksiin.

Prekliiniset mallit osoittavat, että TRZ:llä hoidetuilla liikalihavilla hiirillä oli parantunut muistin suorituskyky ja pienempi amyloidiplakkien taso aivoissa. Lääke normalisoi myös glukoosinkuljettajien, kuten glukoosin kuljettajatyyppi 1 (GLUT1), glukoosin kuljettaja tyyppi 3 (GLUT3) ja glukoosinkuljettaja tyyppi 4 (GLUT4), tasot, jotka ovat ratkaisevia hermosolujen energian saannissa. Nämä tulokset osoittavat TRZ:n monipuoliset vaikutukset kognitiivisen heikkenemisen metabolisten juurien kohdistamisessa.

Tirtsepatidi ja autofagia

Autofagia, aivojen mekanismi vaurioituneiden proteiinien ja organellejen puhdistamiseksi, on merkittävästi heikentynyt AD:ssa. TRZ aktivoi autofagiaan liittyviä geenejä ja entsyymejä, edistää Aβ:n puhdistumaa ja parantaa hermosolujen terveyttä. Se saavuttaa tämän PI3K/Akt-reitin kautta, mikä parantaa solujen vastustuskykyä stressiä vastaan ​​ja viivästyttää hermosolujen ikääntymistä. Tämä on erityisen tärkeää henkilöillä, joilla on T2D, joissa viallinen autofagia on yleinen piirre AD: lle.

Neurogeneesi ja synaptinen terveys

TRZ tukee hermosolujen regeneraatiota ja lisää aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) ja syklisen adenosiinimonofosfaattivasteelementtiä sitovan proteiinin (CREB) tuotantoa sekä muistia että oppimista varten. Se säätelee positiivisesti mikroRNA:ita (miRNA:ita), kuten miR-212-3p ja miR-29C-5p, jotka ohjaavat apoptoottisia reittejä ja sovellusten käsittelyä.

Lisäksi TRZ-hoito lisää synaptiseen plastisuuteen osallistuvia proteiineja, kuten: B. kasvuun liittyvää proteiinia 43 (GAP-43) ja mikrotubuluksiin liittyvää proteiinia 2 (MAP2).

Nämä molekyylimuutokset viittaavat siihen, että TRZ estää hermoston rappeutumista ja tukee aivojen korjausta. Vaikka useimmat näistä tuloksista ovat peräisin eläinmalleista, ne tarjoavat vakuuttavia näkemyksiä lääkkeen potentiaalista sairautta modifioivana AD:n hoitona.

Katsauksessa korostetaan, että TRZ:n hermoja suojaavien vaikutusten tarkkaa mekanismeja ei vielä täysin ymmärretä, eikä näitä tuloksia ole vielä sovellettu ihmispotilaisiin.

Johtopäätökset

TRZ tarjoaa lupaavan terapeuttisen tien AD:lle kohdentamalla sekä reuna- että keskusmekanismeja. Se vähentää systeemistä tulehdusta, korjaa aivojen IR:tä, edistää autofagiaa ja parantaa synaptista terveyttä. Nämä monitekijäiset vaikutukset koskevat samanaikaisesti taudin metabolisia ja hermostoa rappeuttavia komponentteja.

Vaikka nykyinen näyttö perustuu suurelta osin prekliinisiin malleihin, TRZ:n vaikutus keskeisiin sairausreitteihin vaatii lisätutkimuksia kliinisissä tutkimuksissa. Erityisesti katsaus varoittaa, että jotkin eläintutkimukset eivät ole osoittaneet mitään hyötyä, joten TRZ:n kliininen potentiaali AD:lle on edelleen epävarma. Jos validoidaan, tämä voisi edustaa transformatiivista strategiaa AD:n hoidossa T2DM:n ja liikalihavuuden rinnalla.

Lataa PDF-kopiosi nyt!

Lähteet: