Un médicament contre le diabète pourrait-il être la clé pour arrêter la maladie d'Alzheimer ?

Un médicament contre le diabète pourrait-il être la clé pour arrêter la maladie d'Alzheimer ?

Une nouvelle étude met en évidence comment le tirzépatide, un médicament contre le diabète et la perte de poids, pourrait perturber la maladie d'Alzheimer en réparant le métabolisme cérébral et en réduisant l'inflammation.

Étude:Tirzépatide : Une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer. Crédit photo : ATTHAPON RAKTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

Dans une revue récente publiée dans leMaladie métaboliqueUn groupe d'auteurs a étudié les mécanismes moléculaires potentiels par lesquels le tirzépatide (TRZ) exerce des effets neuroprotecteurs dans la maladie d'Alzheimer (MA).

arrière-plan

La MA touche plus de 55 millions de personnes dans le monde et reste la cause la plus fréquente de perte progressive de mémoire et de capacités cognitives, communément appelée démence. Il est associé à de nombreux troubles métaboliques tels que le diabète de type 2 (DT2) et l’obésité, conduisant à une inflammation chronique et à un stress oxydatif de faible intensité, pouvant en outre conduire à une neurodégénérescence.

De plus en plus de preuves montrent que la résistance à l'insuline (IR) dans le cerveau peut mettre à mal la fonction neuronale, c'est pourquoi la MA est souvent appelée « diabète de type 3 ». Les médicaments actuels tels que le TRZ, qui active à la fois le peptide 1 de type glucagon (GLP-1) et les récepteurs polypeptidiques inhibiteurs gastriques (GIP), sont étudiés pour leur potentiel neuroprotecteur. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider son potentiel neuroprotecteur en milieu clinique.

Comprendre la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer

La MA est principalement due à deux caractéristiques pathologiques : l’accumulation de plaque bêta-amyloïde extracellulaire et les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires composés de protéine tau. Ces anomalies perturbent la communication neuronale, favorisent l’inflammation et déclenchent la mort cellulaire.

Bien que de rares cas de MA héréditaire soient causés par des mutations des gènes de la protéine précurseur amyloïde (APP) et de la préséniline, la plupart surviennent de manière sporadique. Ils sont associés à des facteurs tels que l’IR et l’inflammation à long terme. L’incapacité à éliminer correctement l’Aβ du cerveau et les perturbations de la signalisation de l’insuline sont au cœur de la progression de la maladie.

Le mécanisme d'action de Tirzepatide

TRZ est approuvé pour la prise en charge du DT2 et de l'obésité. Non seulement il améliore le taux de sucre dans le sang, mais il traverse également la barrière hémato-encéphalique, ce qui en fait un traitement prometteur pour les maladies neurogénératives. Dans les systèmes périphériques, il réduit le poids corporel, améliore les profils lipidiques et diminue les marqueurs inflammatoires. Ces actions profitent indirectement au cerveau en minimisant les troubles métaboliques qui contribuent à la MA.

Neuroinflammation et résistance à l'insuline

La MA est de plus en plus reconnue comme étant associée aux RI cérébrales. Dans cette condition, la signalisation de l’insuline au sein du système nerveux central (SNC) est altérée, entraînant un dysfonctionnement synaptique et des déficits cognitifs.

TRZ améliore la sensibilité cérébrale à l'insuline grâce à la voie de signalisation phosphoinositide 3-kinase/protéine kinase B/glycogène synthase kinase trois bêta (PI3K/AKT/GSK3β). Des études précliniques ont montré que cette voie rétablit le métabolisme du glucose dans les neurones, réduit les dépôts d'Aβ et préserve la fonction cognitive.

En plus d’améliorer la signalisation de l’insuline, TRZ aide à calmer l’inflammation cérébrale en réduisant l’activité des voies inflammatoires clés telles que l’inflammasome NLRP3 et le facteur nucléaire kappa-B (NF-κB), connus pour piloter l’activation microgliale et la neuroinflammation dans la MA.

Les souris traitées avec TRZ ont montré des niveaux réduits de ces marqueurs, ce qui indique que le médicament peut supprimer la neuroinflammation et éventuellement la progression de la maladie. Cependant, l’analyse note que tous les résultats précliniques n’étaient pas uniformément positifs. Une étude a révélé que le TRZ et le médicament apparenté, le sémaglutide, ne réduisaient pas la plaque amyloïde et n’amélioraient pas les déficits cognitifs dans des modèles murins transgéniques spécifiques de MA.

Les auteurs suggèrent que les différences dans la conception expérimentale, la posologie ou les modèles animaux spécifiques utilisés peuvent expliquer ces résultats mitigés. Cependant, cela souligne la nécessité de recherches plus approfondies avant de tirer des conclusions définitives.

Implications pour le dysfonctionnement cérébral lié à l'obésité

L'obésité augmente le risque de MA en provoquant une résistance à la leptine, en perturbant la satiété et les fonctions cognitives, ainsi qu'en provoquant une inflammation chronique, rendant l'hormone moins efficace pour contrôler l'appétit et les fonctions cérébrales. TRZ modifie la sensibilité à la leptine en régulant positivement l'adiponectine et en améliorant l'axe leptine-adiponectine, améliorant ainsi la fonction hippocampique.

Il induit également une perte de poids et réduit indirectement les cytokines inflammatoires telles que l’interleukine-6 ​​(IL-6) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), impliqués dans les changements neurodégénératifs.

Les modèles précliniques montrent que les souris obèses traitées avec TRZ présentaient des performances de mémoire améliorées et des niveaux cérébraux plus faibles de plaques amyloïdes. Le médicament a également normalisé les niveaux de transporteurs de glucose tels que le transporteur de glucose de type 1 (GLUT1), le transporteur de glucose de type 3 (GLUT3) et le transporteur de glucose de type 4 (GLUT4), qui sont cruciaux pour l'approvisionnement en énergie neuronale. Ces résultats démontrent les divers effets du TRZ en ciblant les racines métaboliques du déclin cognitif.

Tirzépatide et autophagie

L'autophagie, le mécanisme cérébral permettant d'éliminer les protéines et les organites endommagés, est considérablement altérée dans la MA. TRZ active les gènes et les enzymes liés à l'autophagie, favorise la clairance de l'Aβ et améliore la santé neuronale. Il y parvient via la voie PI3K/Akt, améliorant ainsi la résistance cellulaire au stress et retardant le vieillissement neuronal. Ceci est particulièrement pertinent chez les personnes atteintes de DT2, où une autophagie défectueuse est une caractéristique courante de la MA.

Neurogenèse et santé synaptique

TRZ soutient la régénération neuronale et augmente la production de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et de protéine de liaison à l'élément de réponse à l'adénosine monophosphate cyclique (CREB), à la fois pour la mémoire et l'apprentissage. Il régule positivement les microARN (miARN) tels que miR-212-3p et miR-29C-5p, qui contrôlent les voies apoptotiques et le traitement des applications.

De plus, la thérapie TRZ régule positivement les protéines impliquées dans la plasticité synaptique telles que : B. la protéine associée à la croissance 43 (GAP-43) et la protéine 2 associée aux microtubules (MAP2).

Ces changements moléculaires suggèrent que TRZ prévient la neurodégénérescence et favorise la réparation cérébrale. Bien que la plupart de ces résultats proviennent de modèles animaux, ils fournissent des informations convaincantes sur le potentiel du médicament en tant que traitement modificateur de la maladie de la MA.

La revue souligne que les mécanismes exacts à l’origine des effets neuroprotecteurs du TRZ ne sont pas encore entièrement compris et que ces résultats n’ont pas encore été appliqués aux patients humains.

Conclusions

TRZ offre une voie thérapeutique prometteuse pour la MA en ciblant à la fois les mécanismes périphériques et centraux. Il réduit l’inflammation systémique, corrige les IR cérébrales, favorise l’autophagie et améliore la santé synaptique. Ces effets multifactoriels s’attaquent simultanément aux composantes métaboliques et neurodégénératives de la maladie.

Bien que les preuves actuelles reposent en grande partie sur des modèles précliniques, l’impact du TRZ sur les principales voies pathologiques nécessite des recherches plus approfondies dans le cadre d’essais cliniques. La revue prévient notamment que certaines études animales n’ont montré aucun bénéfice, de sorte que le potentiel clinique du TRZ pour la MA est encore incertain. Si elle est validée, cela pourrait représenter une stratégie transformatrice dans la gestion de la MA aux côtés du DT2 et de l’obésité.

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Sources :