Može li lijek za dijabetes biti ključ za zaustavljanje Alzheimerove bolesti?

Može li lijek za dijabetes biti ključ za zaustavljanje Alzheimerove bolesti?

Novi pregled naglašava kako bi lijek za dijabetes i mršavljenje tirzepatid mogao poremetiti Alzheimerovu bolest popravljajući metabolizam mozga i smanjujući upalu.

Studija:Tirzepatid: novi terapijski pristup za Alzheimerovu bolest. Autor fotografije: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

U nedavnoj recenziji objavljenoj uMetabolička bolestSkupina autora istraživala je potencijalne molekularne mehanizme pomoću kojih tirzepatid (TRZ) ispoljava neuroprotektivne učinke u Alzheimerovoj bolesti (AD).

pozadina

AD pogađa više od 55 milijuna ljudi diljem svijeta i ostaje najčešći uzrok progresivnog gubitka pamćenja i kognitivnih sposobnosti, koji se obično naziva demencijom. Povezan je s brojnim metaboličkim poremećajima poput dijabetesa tipa 2 (T2D) i pretilosti, što dovodi do kronične upale i niskog stupnja oksidativnog stresa, što dalje može dovesti do neurodegeneracije.

Sve više dokaza pokazuje da inzulinska rezistencija (IR) u mozgu može izazvati funkciju neurona, zbog čega se AD često naziva "dijabetesom tipa 3". Trenutačni lijekovi kao što je TRZ, koji aktivira i glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i želučane inhibitorne polipeptidne receptore (GIP), istražuju se zbog njihovog neuroprotektivnog potencijala. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se potvrdio njegov neuroprotektivni potencijal u kliničkim uvjetima.

Razumijevanje patofiziologije Alzheimerove bolesti

AD prvenstveno pokreću dvije patološke značajke: nakupljanje izvanstaničnog amiloidnog beta plaka i unutarstanični neurofibrilarni spletovi sastavljeni od tau proteina. Te abnormalnosti ometaju neuronsku komunikaciju, potiču upalu i pokreću smrt stanice.

Dok su rijetki nasljedni slučajevi AD uzrokovani mutacijama u genima za amiloidni prekursorski protein (APP) i presenilin, većina se javlja sporadično. Povezani su s čimbenicima kao što su IR i dugotrajna upala. Neuspjeh u adekvatnom uklanjanju Aβ iz mozga i poremećaji u signalizaciji inzulina ključni su za napredovanje bolesti.

Mehanizam djelovanja tirzepatida

TRZ je odobren za liječenje T2D i pretilosti. Ne samo da poboljšava razinu šećera u krvi, već također prolazi krvno-moždanu barijeru, što ga čini obećavajućim lijekom za neurogenerativne bolesti. U perifernim sustavima smanjuje tjelesnu težinu, poboljšava lipidne profile i snižava upalne markere. Ove radnje neizravno koriste mozgu minimiziranjem metaboličkih poremećaja koji pridonose AD-u.

Neuroinflamacija i inzulinska rezistencija

AD se sve više prepoznaje kao povezana s IR mozga. U ovom stanju, signalizacija inzulina unutar središnjeg živčanog sustava (CNS) je oštećena, što dovodi do sinaptičke disfunkcije i kognitivnih nedostataka.

TRZ poboljšava osjetljivost mozga na inzulin putem signalnog puta fosfoinozitid 3-kinaze/protein kinaze B/glikogen sintaze kinaze tri beta (PI3K/AKT/GSK3β). Pretkliničke studije su pokazale da ovaj put obnavlja metabolizam glukoze u neuronima, smanjuje taloženje Aβ i čuva kognitivnu funkciju.

Osim poboljšanja inzulinske signalizacije, TRZ pomaže u smirivanju upale mozga smanjujući aktivnost ključnih upalnih putova kao što su inflamasom NLRP3 i nuklearni faktor kappa-B (NF-κB), za koje je poznato da pokreću aktivaciju mikroglije i neuroupalu kod AD.

Miševi liječeni TRZ-om pokazali su smanjene razine ovih markera, što ukazuje da lijek može suzbiti neuroinflamaciju i moguće napredovanje bolesti. Međutim, pregled napominje da nisu svi pretklinički rezultati bili jednako pozitivni. Jedno je istraživanje pokazalo da TRZ i srodni lijek semaglutid nisu smanjili amiloidni plak i poboljšali kognitivne nedostatke kod specifičnih transgenih mišjih modela AD.

Autori sugeriraju da razlike u eksperimentalnom dizajnu, doziranju ili specifičnim korištenim životinjskim modelima mogu objasniti ove mješovite rezultate. Međutim, ovo naglašava potrebu za daljnjim istraživanjem prije donošenja čvrstih zaključaka.

Implikacije za moždanu disfunkciju povezanu s pretilošću

Pretilost povećava rizik od AD-a uzrokujući otpornost na leptin, ometajući osjećaj sitosti i kognitivne funkcije te kroničnu upalu, čineći hormon manje učinkovitim u kontroli apetita i funkcije mozga. TRZ mijenja osjetljivost na leptin pojačanom regulacijom adiponektina i poboljšanjem osovine leptin-adiponektin, čime se poboljšava funkcija hipokampusa.

Također potiče gubitak težine i neizravno smanjuje upalne citokine kao što su interleukin-6 (IL-6) i faktor nekroze tumora-alfa (TNF-α), koji su uključeni u neurodegenerativne promjene.

Pretklinički modeli pokazuju da su pretili miševi liječeni TRZ-om imali poboljšanu sposobnost pamćenja i niže razine amiloidnih naslaga u mozgu. Lijek je također normalizirao razine transportera glukoze kao što su transporter glukoze tip 1 (GLUT1), transporter glukoze tip 3 (GLUT3) i transporter glukoze tip 4 (GLUT4), koji su ključni za opskrbu neurona energijom. Ovi rezultati pokazuju različite učinke TRZ-a u ciljanju metaboličkih korijena kognitivnog pada.

Tirzepatid i autofagija

Autofagija, mehanizam mozga za čišćenje oštećenih proteina i organela, značajno je oštećena kod AD. TRZ aktivira gene i enzime povezane s autofagijom, potiče uklanjanje Aβ i poboljšava zdravlje neurona. To postiže putem PI3K/Akt puta, čime se poboljšava otpornost stanica na stres i odgađa starenje neurona. Ovo je osobito važno kod osoba s T2D, gdje je neispravna autofagija uobičajena značajka s AD-om.

Neurogeneza i sinaptičko zdravlje

TRZ podupire regeneraciju neurona i povećava proizvodnju moždanog neurotrofnog faktora (BDNF) i cikličkog adenozin monofosfatnog elementa vezujućeg proteina (CREB), i za pamćenje i za učenje. Pozitivno regulira mikroRNA (miRNA) kao što su miR-212-3p i miR-29C-5p, koji kontroliraju apoptotske putove i obradu aplikacija.

Dodatno, TRZ terapija regulira proteine ​​uključene u sinaptičku plastičnost kao što su: B. protein povezan s rastom 43 (GAP-43) i protein 2 (MAP2) povezan s mikrotubulama.

Ove molekularne promjene sugeriraju da TRZ sprječava neurodegeneraciju i podupire popravak mozga. Dok većina ovih rezultata dolazi iz životinjskih modela, oni pružaju uvjerljiv uvid u potencijal lijeka kao terapije za modificiranje bolesti za AD.

Pregled naglašava da točni mehanizmi koji stoje iza neuroprotektivnih učinaka TRZ-a još nisu u potpunosti razjašnjeni i ovi rezultati još nisu primijenjeni na ljudske pacijente.

Zaključci

TRZ nudi obećavajući terapeutski put za AD ciljajući i periferne i središnje mehanizme. Smanjuje sustavnu upalu, ispravlja IR mozga, potiče autofagiju i poboljšava sinaptičko zdravlje. Ovi multifaktorijalni učinci istodobno se odnose na metaboličke i neurodegenerativne komponente bolesti.

Iako se trenutačni dokazi uglavnom temelje na pretkliničkim modelima, utjecaj TRZ-a na ključne putove bolesti zahtijeva daljnje istraživanje u kliničkim ispitivanjima. Značajno, pregled upozorava da neke studije na životinjama nisu pokazale nikakvu korist, tako da je klinički potencijal TRZ-a za AD još uvijek neizvjestan. Ako se potvrdi, ovo bi moglo predstavljati transformativnu strategiju u upravljanju AD-om uz T2DM i pretilost.

Preuzmite svoju PDF kopiju sada!

Izvori: