Un farmaco per il diabete potrebbe essere la chiave per fermare l’Alzheimer?

Un farmaco per il diabete potrebbe essere la chiave per fermare l’Alzheimer?

Una nuova revisione evidenzia come il diabete e il farmaco dimagrante tirzepatide potrebbero disturbare la malattia di Alzheimer riparando il metabolismo cerebrale e riducendo l'infiammazione.

Studio:Tirzepatide: un nuovo approccio terapeutico per la malattia di Alzheimer. Credito fotografico: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

In una recente recensione pubblicata suMalattia metabolicaUn gruppo di autori ha studiato i potenziali meccanismi molecolari attraverso i quali la tirzepatide (TRZ) esercita effetti neuroprotettivi nella malattia di Alzheimer (AD).

sfondo

L’AD colpisce oltre 55 milioni di persone in tutto il mondo e rimane la causa più comune di perdita progressiva di memoria e capacità cognitive, comunemente definita demenza. È associato a numerosi disturbi metabolici come il diabete di tipo 2 (T2D) e l’obesità, che portano a infiammazione cronica e stress ossidativo di basso grado, che possono ulteriormente portare alla neurodegenerazione.

Prove crescenti mostrano che la resistenza all’insulina (IR) nel cervello può mettere a dura prova la funzione neuronale, motivo per cui l’AD viene spesso definito “diabete di tipo 3”. Gli attuali farmaci come TRZ, che attiva sia il peptide 1 simil-glucagone (GLP-1) che i recettori dei polipeptidi inibitori gastrici (GIP), vengono studiati per il loro potenziale neuroprotettivo. Sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare il suo potenziale neuroprotettivo in contesti clinici.

Comprendere la fisiopatologia della malattia di Alzheimer

L'AD è principalmente causato da due caratteristiche patologiche: accumulo extracellulare di placche beta-amiloide e grovigli neurofibrillari intracellulari composti da proteina tau. Queste anomalie interrompono la comunicazione neuronale, promuovono l’infiammazione e innescano la morte cellulare.

Sebbene i rari casi di AD ereditari siano causati da mutazioni nei geni della proteina precursore dell'amiloide (APP) e della presenilina, la maggior parte si verifica sporadicamente. Sono associati a fattori come IR e infiammazione a lungo termine. L’incapacità di eliminare adeguatamente l’Aβ dal cervello e le interruzioni nella segnalazione dell’insulina sono fondamentali per la progressione della malattia.

Meccanismo d'azione della tirzepatide

TRZ è approvato per la gestione del T2D e dell’obesità. Non solo migliora i livelli di zucchero nel sangue, ma attraversa anche la barriera emato-encefalica, rendendolo un trattamento promettente per le malattie neurogenerative. Nei sistemi periferici riduce il peso corporeo, migliora i profili lipidici e abbassa i marcatori infiammatori. Queste azioni apportano benefici indiretti al cervello riducendo al minimo i disordini metabolici che contribuiscono all’AD.

Neuroinfiammazione e resistenza all’insulina

L'AD è sempre più riconosciuto come associato all'IR cerebrale. In questa condizione, la segnalazione dell’insulina all’interno del sistema nervoso centrale (SNC) è compromessa, portando a disfunzione sinaptica e deficit cognitivi.

TRZ migliora la sensibilità all’insulina del cervello attraverso la via di segnalazione fosfoinositide 3-chinasi/proteina chinasi B/glicogeno sintasi chinasi tre beta (PI3K/AKT/GSK3β). Studi preclinici hanno dimostrato che questo percorso ripristina il metabolismo del glucosio nei neuroni, riduce la deposizione di Aβ e preserva la funzione cognitiva.

Oltre a migliorare la segnalazione dell'insulina, TRZ aiuta a calmare l'infiammazione cerebrale riducendo l'attività nei principali percorsi infiammatori come l'inflammasoma NLRP3 e il fattore nucleare kappa-B (NF-κB), noti per guidare l'attivazione microgliale e la neuroinfiammazione nell'AD.

I topi trattati con TRZ hanno mostrato livelli ridotti di questi marcatori, indicando che il farmaco può sopprimere la neuroinfiammazione e possibilmente la progressione della malattia. Tuttavia, la revisione rileva che non tutti i risultati preclinici sono stati uniformemente positivi. Uno studio ha scoperto che TRZ e il farmaco correlato semaglutide non riducono la placca amiloide e non migliorano i deficit cognitivi in ​​specifici modelli murini transgenici di AD.

Gli autori suggeriscono che le differenze nel disegno sperimentale, nel dosaggio o nei modelli animali specifici utilizzati potrebbero spiegare questi risultati contrastanti. Tuttavia, ciò evidenzia la necessità di ulteriori ricerche prima di trarre conclusioni definitive.

Implicazioni per la disfunzione cerebrale correlata all’obesità

L’obesità aumenta il rischio di AD causando resistenza alla leptina, interrompendo la sazietà e la funzione cognitiva e l’infiammazione cronica, rendendo l’ormone meno efficace nel controllare l’appetito e la funzione cerebrale. TRZ altera la sensibilità alla leptina sovraregolando l'adiponectina e migliorando l'asse leptina-adiponectina, migliorando così la funzione dell'ippocampo.

Induce anche la perdita di peso e riduce indirettamente le citochine infiammatorie come l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), che sono coinvolti nei cambiamenti neurodegenerativi.

Modelli preclinici mostrano che i topi obesi trattati con TRZ avevano prestazioni di memoria migliorate e livelli cerebrali più bassi di placche amiloidi. Il farmaco ha anche normalizzato i livelli dei trasportatori del glucosio come il trasportatore del glucosio di tipo 1 (GLUT1), il trasportatore del glucosio di tipo 3 (GLUT3) e il trasportatore del glucosio di tipo 4 (GLUT4), che sono cruciali per l’approvvigionamento energetico neuronale. Questi risultati dimostrano i diversi effetti di TRZ nel colpire le radici metaboliche del declino cognitivo.

Tirzepatide e autofagia

L'autofagia, il meccanismo del cervello per eliminare le proteine ​​e gli organelli danneggiati, è significativamente compromessa nell'AD. TRZ attiva i geni e gli enzimi correlati all'autofagia, promuove l'eliminazione dell'Aβ e migliora la salute neuronale. Ciò avviene attraverso la via PI3K/Akt, migliorando così la resistenza cellulare allo stress e ritardando l’invecchiamento neuronale. Ciò è particolarmente rilevante negli individui con T2D, dove l’autofagia difettosa è una caratteristica comune con l’AD.

Neurogenesi e salute sinaptica

TRZ supporta la rigenerazione neuronale e aumenta la produzione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e della proteina legante l'elemento di risposta dell'adenosina monofosfato ciclico (CREB), sia per la memoria che per l'apprendimento. Regola positivamente i microRNA (miRNA) come miR-212-3p e miR-29C-5p, che controllano i percorsi apoptotici e l'elaborazione delle app.

Inoltre, la terapia TRZ sovraregola le proteine ​​coinvolte nella plasticità sinaptica come: la proteina 43 associata alla crescita di B. (GAP-43) e la proteina 2 associata ai microtubuli (MAP2).

Questi cambiamenti molecolari suggeriscono che TRZ previene la neurodegenerazione e supporta la riparazione del cervello. Sebbene la maggior parte di questi risultati provenga da modelli animali, essi forniscono informazioni convincenti sul potenziale del farmaco come terapia modificante la malattia per l’AD.

La revisione sottolinea che gli esatti meccanismi alla base degli effetti neuroprotettivi di TRZ non sono ancora del tutto compresi e questi risultati non sono ancora stati applicati ai pazienti umani.

Conclusioni

TRZ offre una strada terapeutica promettente per l'AD prendendo di mira sia i meccanismi periferici che quelli centrali. Riduce l'infiammazione sistemica, corregge l'IR cerebrale, promuove l'autofagia e migliora la salute sinaptica. Questi effetti multifattoriali affrontano contemporaneamente le componenti metaboliche e neurodegenerative della malattia.

Sebbene le prove attuali siano in gran parte basate su modelli preclinici, l’impatto di TRZ sui principali percorsi patologici richiede ulteriori indagini negli studi clinici. In particolare, la revisione avverte che alcuni studi sugli animali non hanno mostrato alcun beneficio, quindi il potenziale clinico di TRZ per l’AD è ancora incerto. Se convalidato, ciò potrebbe rappresentare una strategia trasformativa nella gestione dell’AD insieme al T2DM e all’obesità.

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Fonti: