Kan een diabetesmedicijn de sleutel zijn tot het stoppen van de ziekte van Alzheimer?

Kan een diabetesmedicijn de sleutel zijn tot het stoppen van de ziekte van Alzheimer?

Een nieuwe review benadrukt hoe diabetes en het afslankmedicijn tirzepatide de ziekte van Alzheimer zouden kunnen verstoren door het hersenmetabolisme te herstellen en ontstekingen te verminderen.

Studie:Tirzepatide: een nieuwe therapeutische aanpak voor de ziekte van Alzheimer. Fotocredit: ATTHAPON RAKTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

In een recente recensie gepubliceerd in deMetabolische ziekteEen groep auteurs onderzocht de potentiële moleculaire mechanismen waarmee tirzepatide (TRZ) neuroprotectieve effecten uitoefent bij de ziekte van Alzheimer (AD).

achtergrond

AD treft wereldwijd meer dan 55 miljoen mensen en blijft de meest voorkomende oorzaak van progressief verlies van geheugen en cognitieve vaardigheden, gewoonlijk dementie genoemd. Het wordt in verband gebracht met talrijke stofwisselingsstoornissen zoals diabetes type 2 (T2D) en obesitas, wat leidt tot chronische ontstekingen en lichte oxidatieve stress, wat verder kan leiden tot neurodegeneratie.

Uit steeds meer bewijsmateriaal blijkt dat insulineresistentie (IR) in de hersenen de neuronale functie kan aantasten. Daarom wordt AD vaak ‘diabetes type 3’ genoemd. Huidige geneesmiddelen zoals TRZ, die zowel glucagonachtig peptide 1 (GLP-1) als maagremmende polypeptidereceptoren (GIP) activeren, worden onderzocht op hun neuroprotectieve potentieel. Verder onderzoek is nodig om het neuroprotectieve potentieel ervan in klinische omgevingen te valideren.

Pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer begrijpen

AD wordt voornamelijk veroorzaakt door twee pathologische kenmerken: extracellulaire accumulatie van amyloïde bètaplaques en intracellulaire neurofibrillaire kluwens bestaande uit tau-eiwit. Deze afwijkingen verstoren de neuronale communicatie, bevorderen ontstekingen en veroorzaken celdood.

Hoewel zeldzame erfelijke AD-gevallen worden veroorzaakt door mutaties in de genen voor amyloïde precursoreiwit (APP) en preseniline, komen de meeste sporadisch voor. Ze worden geassocieerd met factoren zoals IR en langdurige ontstekingen. Het onvermogen om Aβ voldoende uit de hersenen te verwijderen en verstoringen in de insulinesignalering zijn van cruciaal belang voor de ziekteprogressie.

Het werkingsmechanisme van Tirzepatide

TRZ is goedgekeurd voor de behandeling van T2D en obesitas. Het verbetert niet alleen de bloedsuikerspiegel, maar passeert ook de bloed-hersenbarrière, waardoor het een veelbelovende behandeling is voor neurogeneratieve ziekten. In perifere systemen vermindert het het lichaamsgewicht, verbetert het de lipidenprofielen en verlaagt het ontstekingsmarkers. Deze acties komen indirect ten goede aan de hersenen door de stofwisselingsstoornissen die bijdragen aan AD te minimaliseren.

Neuro-ontsteking en insulineresistentie

Er wordt steeds meer erkend dat AD geassocieerd is met hersen-IR. Bij deze aandoening is de insulinesignalering binnen het centrale zenuwstelsel (CZS) verstoord, wat leidt tot synaptische disfunctie en cognitieve tekorten.

TRZ verbetert de insulinegevoeligheid van de hersenen via de signaalroute voor fosfoinositide 3-kinase/proteïnekinase B/glycogeensynthasekinase drie bèta (PI3K/AKT/GSK3β). Preklinische studies hebben aangetoond dat deze route het glucosemetabolisme in neuronen herstelt, de Aβ-afzetting vermindert en de cognitieve functie behoudt.

Naast het verbeteren van de insulinesignalering helpt TRZ de hersenontsteking te kalmeren door de activiteit in belangrijke ontstekingsroutes te verminderen, zoals het NLRP3-inflammasoom en de nucleaire factor kappa-B (NF-KB), waarvan bekend is dat ze microgliale activering en neuro-inflammatie bij AD veroorzaken.

Muizen behandeld met TRZ vertoonden verlaagde niveaus van deze markers, wat erop wijst dat het medicijn neuro-inflammatie en mogelijk ziekteprogressie kan onderdrukken. In de review wordt echter opgemerkt dat niet alle preklinische resultaten uniform positief waren. Eén studie toonde aan dat TRZ en het verwante medicijn semaglutide de amyloïde plaque niet verminderden en de cognitieve tekorten niet verbeterden in specifieke transgene muismodellen van AD.

De auteurs suggereren dat verschillen in experimenteel ontwerp, dosering of specifieke gebruikte diermodellen deze gemengde resultaten kunnen verklaren. Dit onderstreept echter de noodzaak van verder onderzoek voordat er definitieve conclusies kunnen worden getrokken.

Implicaties voor aan obesitas gerelateerde hersenstoornissen

Obesitas verhoogt het risico op AD door leptineresistentie te veroorzaken, het verzadigingsgevoel en de cognitieve functie te verstoren en chronische ontstekingen te veroorzaken, waardoor het hormoon minder effectief wordt bij het beheersen van de eetlust en de hersenfunctie. TRZ verandert de leptinegevoeligheid door adiponectine op te reguleren en de leptine-adiponectine-as te verbeteren, waardoor de hippocampale functie verbetert.

Het induceert ook gewichtsverlies en vermindert indirect inflammatoire cytokines zoals interleukine-6 ​​(IL-6) en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), die betrokken zijn bij neurodegeneratieve veranderingen.

Preklinische modellen tonen aan dat zwaarlijvige muizen die met TRZ werden behandeld, de geheugenprestaties hadden verbeterd en de hersenniveaus van amyloïde plaques hadden verlaagd. Het medicijn normaliseerde ook de niveaus van glucosetransporters zoals glucosetransporter type 1 (GLUT1), glucosetransporter type 3 (GLUT3) en glucosetransporter type 4 (GLUT4), die cruciaal zijn voor de neuronale energievoorziening. Deze resultaten demonstreren de diverse effecten van TRZ bij het aanpakken van de metabolische wortels van cognitieve achteruitgang.

Tirzepatide en autofagie

Autofagie, het mechanisme van de hersenen voor het opruimen van beschadigde eiwitten en organellen, is aanzienlijk aangetast bij AD. TRZ activeert autofagie-gerelateerde genen en enzymen, bevordert de klaring van Aβ en verbetert de neuronale gezondheid. Het bereikt dit via de PI3K/Akt-route, waardoor de cellulaire weerstand tegen stress wordt verbeterd en neuronale veroudering wordt vertraagd. Dit is vooral relevant bij personen met T2D, waarbij defecte autofagie een veel voorkomend kenmerk is bij AD.

Neurogenese en synaptische gezondheid

TRZ ondersteunt neuronale regeneratie en verhoogt de productie van van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF) en cyclisch adenosine monofosfaat responselement bindend eiwit (CREB), voor zowel het geheugen als het leren. Het reguleert positief microRNA's (miRNA's) zoals miR-212-3p en miR-29C-5p, die apoptotische routes en app-verwerking controleren.

Bovendien reguleert TRZ-therapie eiwitten die betrokken zijn bij synaptische plasticiteit, zoals: B. groei-geassocieerd eiwit 43 (GAP-43) en microtubuli-geassocieerd eiwit 2 (MAP2).

Deze moleculaire veranderingen suggereren dat TRZ neurodegeneratie voorkomt en hersenherstel ondersteunt. Hoewel de meeste van deze resultaten afkomstig zijn uit diermodellen, bieden ze overtuigende inzichten in het potentieel van het medicijn als ziektemodificerende therapie voor AD.

De review benadrukt dat de exacte mechanismen achter de neuroprotectieve effecten van TRZ nog niet volledig worden begrepen en dat deze resultaten nog niet zijn toegepast op menselijke patiënten.

Conclusies

TRZ biedt een veelbelovende therapeutische weg voor AD door zich te richten op zowel perifere als centrale mechanismen. Het vermindert systemische ontstekingen, corrigeert hersen-IR, bevordert autofagie en verbetert de synaptische gezondheid. Deze multifactoriële effecten pakken tegelijkertijd de metabolische en neurodegeneratieve componenten van de ziekte aan.

Hoewel het huidige bewijsmateriaal grotendeels gebaseerd is op preklinische modellen, vereist de impact van TRZ op belangrijke ziektepaden verder onderzoek in klinische onderzoeken. De review waarschuwt met name dat sommige dierstudies geen voordeel hebben aangetoond, dus het klinische potentieel van TRZ voor AD is nog steeds onzeker. Indien gevalideerd zou dit een transformatieve strategie kunnen vertegenwoordigen in de behandeling van AD, naast T2DM en obesitas.

Download nu uw PDF-exemplaar!

Bronnen: