Kan et diabetesmedisin være nøkkelen til å stoppe Alzheimers?

Kan et diabetesmedisin være nøkkelen til å stoppe Alzheimers?

En ny anmeldelse fremhever hvordan diabetes- og vekttapsmedisin tirzepatid kan forstyrre Alzheimers sykdom ved å reparere hjernens metabolisme og redusere betennelse.

Studere:Tirzepatide: En ny terapeutisk tilnærming for Alzheimers sykdom. Bildekreditt: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

I en nylig anmeldelse publisert iMetabolsk sykdomEn gruppe forfattere undersøkte de potensielle molekylære mekanismene som tirzepatid (TRZ) utøver nevrobeskyttende effekter ved Alzheimers sykdom (AD).

bakgrunn

AD påvirker over 55 millioner mennesker over hele verden og er fortsatt den vanligste årsaken til progressivt tap av hukommelse og kognitive evner, ofte referert til som demens. Det er assosiert med en rekke metabolske forstyrrelser som type 2 diabetes (T2D) og fedme, noe som fører til kronisk betennelse og lavgradig oksidativt stress, som ytterligere kan føre til nevrodegenerasjon.

Økende bevis viser at insulinresistens (IR) i hjernen kan utfordre neuronal funksjon, og det er derfor AD ofte refereres til som "type 3 diabetes." Nåværende legemidler som TRZ, som aktiverer både glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og gastrisk hemmende polypeptidreseptorer (GIP), blir undersøkt for deres nevrobeskyttende potensial. Ytterligere forskning er nødvendig for å validere dets nevrobeskyttende potensial i kliniske omgivelser.

Forstå patofysiologi av Alzheimers sykdom

AD er primært drevet av to patologiske trekk: ekstracellulær amyloid beta-plakakkumulering og intracellulære nevrofibrillære floker sammensatt av tau-protein. Disse abnormitetene forstyrrer nevronal kommunikasjon, fremmer betennelse og utløser celledød.

Mens sjeldne arvelige AD-tilfeller er forårsaket av mutasjoner i amyloid-forløperproteinet (APP) og presenilingenene, forekommer de fleste sporadisk. De er assosiert med faktorer som IR og langvarig betennelse. Unnlatelse av å fjerne Aβ tilstrekkelig fra hjernen og forstyrrelser i insulinsignalering er sentrale for sykdomsprogresjonen.

Tirzepatides virkningsmekanisme

TRZ er godkjent for behandling av T2D og fedme. Det forbedrer ikke bare blodsukkernivået, men krysser også blod-hjerne-barrieren, noe som gjør det til en lovende behandling for nevrogenerative sykdommer. I perifere systemer reduserer det kroppsvekt, forbedrer lipidprofiler og senker inflammatoriske markører. Disse handlingene er til fordel for hjernen indirekte ved å minimere metabolske forstyrrelser som bidrar til AD.

Nevroinflammasjon og insulinresistens

AD blir i økende grad anerkjent som assosiert med hjerne-IR. I denne tilstanden er insulinsignalering i sentralnervesystemet (CNS) svekket, noe som fører til synaptisk dysfunksjon og kognitive mangler.

TRZ forbedrer hjernens insulinfølsomhet gjennom fosfoinositid 3-kinase/proteinkinase B/glykogensyntase kinase tre beta (PI3K/AKT/GSK3β) signalveien. Prekliniske studier har vist at denne veien gjenoppretter glukosemetabolismen i nevroner, reduserer Aβ-avsetning og bevarer kognitiv funksjon.

I tillegg til å forbedre insulinsignalering, hjelper TRZ med å roe hjernebetennelse ved å redusere aktiviteten i viktige inflammatoriske veier som NLRP3 inflammasom og kjernefysisk faktor kappa-B (NF-κB), som er kjent for å drive mikroglial aktivering og nevroinflammasjon i AD.

Mus behandlet med TRZ viste reduserte nivåer av disse markørene, noe som indikerer at stoffet kan undertrykke nevroinflammasjon og muligens sykdomsprogresjon. Gjennomgangen bemerker imidlertid at ikke alle prekliniske resultater var jevnt positive. En studie fant at TRZ og det relaterte stoffet semaglutid ikke reduserte amyloid plakk og forbedret kognitive underskudd i spesifikke transgene musemodeller av AD.

Forfatterne foreslår at forskjeller i eksperimentell design, dosering eller spesifikke dyremodeller som brukes, kan forklare disse blandede resultatene. Dette understreker imidlertid behovet for ytterligere forskning før man trekker sikre konklusjoner.

Implikasjoner for fedme-relatert hjernedysfunksjon

Fedme øker risikoen for AD ved å forårsake leptinresistens, forstyrre metthetsfølelse og kognitiv funksjon, og kronisk betennelse, noe som gjør hormonet mindre effektivt til å kontrollere appetitt og hjernefunksjon. TRZ endrer leptinfølsomheten ved å oppregulere adiponectin og forbedre leptin-adiponectin-aksen, og dermed forbedre hippocampus funksjon.

Det induserer også vekttap og reduserer indirekte inflammatoriske cytokiner som interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), som er involvert i nevrodegenerative endringer.

Prekliniske modeller viser at overvektige mus behandlet med TRZ hadde forbedret hukommelsesytelse og lavere hjernenivåer av amyloidplakk. Legemidlet normaliserte også nivåene av glukosetransportører som glukosetransportør type 1 (GLUT1), glukosetransportør type 3 (GLUT3) og glukosetransportør type 4 (GLUT4), som er avgjørende for nevronal energiforsyning. Disse resultatene demonstrerer de forskjellige effektene av TRZ i målretting mot de metabolske røttene til kognitiv nedgang.

Tirzepatid og autofagi

Autofagi, hjernens mekanisme for å fjerne skadede proteiner og organeller, er betydelig svekket ved AD. TRZ aktiverer autofagi-relaterte gener og enzymer, fremmer clearance av Aβ og forbedrer nevronal helse. Den oppnår dette via PI3K/Akt-banen, og forbedrer dermed cellulær motstand mot stress og forsinker nevronal aldring. Dette er spesielt aktuelt hos individer med T2D, hvor defekt autofagi er et vanlig trekk ved AD.

Neurogenese og synaptisk helse

TRZ støtter nevronal regenerering og øker produksjonen av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og syklisk adenosinmonofosfatresponselementbindende protein (CREB), for både hukommelse og læring. Det regulerer positivt mikroRNA (miRNA) som miR-212-3p og miR-29C-5p, som kontrollerer apoptotiske veier og app-behandling.

I tillegg oppregulerer TRZ-terapi proteiner involvert i synaptisk plastisitet som: B. vekstassosiert protein 43 (GAP-43) og mikrotubulusassosiert protein 2 (MAP2).

Disse molekylære endringene antyder at TRZ forhindrer nevrodegenerasjon og støtter hjernereparasjon. Mens de fleste av disse resultatene kommer fra dyremodeller, gir de overbevisende innsikt i stoffets potensiale som en sykdomsmodifiserende terapi for AD.

Gjennomgangen understreker at de eksakte mekanismene bak de nevrobeskyttende effektene av TRZ ennå ikke er fullt ut forstått, og disse resultatene har ennå ikke blitt brukt på menneskelige pasienter.

Konklusjoner

TRZ tilbyr en lovende terapeutisk vei for AD ved å målrette mot både perifere og sentrale mekanismer. Det reduserer systemisk betennelse, korrigerer hjerne-IR, fremmer autofagi og forbedrer synaptisk helse. Disse multifaktorielle effektene adresserer samtidig de metabolske og nevrodegenerative komponentene av sykdommen.

Selv om dagens bevis i stor grad er basert på prekliniske modeller, krever virkningen av TRZ på viktige sykdomsveier ytterligere undersøkelser i kliniske studier. Spesielt advarer gjennomgangen om at noen dyrestudier ikke har vist noen fordel, så det kliniske potensialet til TRZ for AD er fortsatt usikkert. Hvis validert, kan dette representere en transformativ strategi i behandlingen av AD sammen med T2DM og fedme.

Last ned PDF-eksemplaret ditt nå!

Kilder: