Czy lek przeciwcukrzycowy może być kluczem do zatrzymania choroby Alzheimera?

Czy lek przeciwcukrzycowy może być kluczem do zatrzymania choroby Alzheimera?

Nowy przegląd podkreśla, jak cukrzyca i tyrzepatid, lek odchudzający, mogą zakłócić chorobę Alzheimera poprzez naprawę metabolizmu mózgu i zmniejszenie stanu zapalnego.

Badanie:Tyrzepatid: nowatorskie podejście terapeutyczne w chorobie Alzheimera. Źródło zdjęcia: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

W niedawnej recenzji opublikowanej w czasopiśmie „Choroba metabolicznaGrupa autorów zbadała potencjalne mechanizmy molekularne, dzięki którym tyrzepatid (TRZ) wywiera działanie neuroprotekcyjne w chorobie Alzheimera (AD).

tło

Choroba Alzheimera dotyka ponad 55 milionów ludzi na całym świecie i pozostaje najczęstszą przyczyną postępującej utraty pamięci i zdolności poznawczych, zwanej powszechnie demencją. Wiąże się z licznymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2 (T2D) i otyłość, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego o niskim stopniu nasilenia, co może w dalszym ciągu prowadzić do neurodegeneracji.

Coraz więcej dowodów wskazuje, że insulinooporność (IR) w mózgu może zakłócać funkcjonowanie neuronów, dlatego też chorobę Alzheimera często określa się jako „cukrzycę typu 3”. Obecnie stosowane leki, takie jak TRZ, które aktywują zarówno peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1), jak i receptory polipeptydu hamującego żołądek (GIP), są badane pod kątem ich potencjału neuroprotekcyjnego. Konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić jego potencjał neuroprotekcyjny w warunkach klinicznych.

Zrozumienie patofizjologii choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera jest spowodowana głównie dwiema cechami patologicznymi: gromadzeniem się zewnątrzkomórkowych płytek amyloidowych beta i wewnątrzkomórkowymi splotami neurofibrylarnymi składającymi się z białka tau. Te nieprawidłowości zakłócają komunikację neuronalną, sprzyjają stanom zapalnym i powodują śmierć komórek.

Chociaż rzadkie dziedziczne przypadki AD są spowodowane mutacjami w genach białka prekursorowego amyloidu (APP) i prezeniliny, większość z nich występuje sporadycznie. Są one związane z czynnikami takimi jak IR i długotrwały stan zapalny. Brak odpowiedniego usunięcia Aβ z mózgu i zakłócenia w sygnalizacji insuliny mają kluczowe znaczenie dla postępu choroby.

Mechanizm działania tyrzepatidu

TRZ jest zatwierdzony do leczenia T2D i otyłości. Nie tylko poprawia poziom cukru we krwi, ale także przekracza barierę krew-mózg, co czyni ją obiecującą metodą leczenia chorób neurogeneracyjnych. W układach obwodowych zmniejsza masę ciała, poprawia profil lipidowy i obniża markery stanu zapalnego. Działania te przynoszą pośrednie korzyści mózgowi, minimalizując zaburzenia metaboliczne, które przyczyniają się do rozwoju choroby Alzheimera.

Zapalenie układu nerwowego i insulinooporność

Coraz częściej uznaje się, że AD jest powiązana z IR mózgu. W tym stanie sygnalizacja insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) jest upośledzona, co prowadzi do dysfunkcji synaptycznej i deficytów poznawczych.

TRZ poprawia wrażliwość mózgu na insulinę poprzez szlak sygnalizacyjny 3-kinazy fosfoinozytydowej/kinazy białkowej B/kinazy syntazy glikogenu trzy beta (PI3K/AKT/GSK3β). Badania przedkliniczne wykazały, że szlak ten przywraca metabolizm glukozy w neuronach, zmniejsza odkładanie się Aβ i zachowuje funkcje poznawcze.

Oprócz poprawy sygnalizacji insuliny, TRZ pomaga złagodzić zapalenie mózgu poprzez zmniejszenie aktywności kluczowych szlaków zapalnych, takich jak inflamasom NLRP3 i czynnik jądrowy kappa-B (NF-κB), o których wiadomo, że napędzają aktywację mikrogleju i zapalenie nerwów w AD.

Myszy leczone TRZ wykazywały obniżony poziom tych markerów, co wskazuje, że lek może hamować zapalenie układu nerwowego i prawdopodobnie postęp choroby. W przeglądzie zauważono jednak, że nie wszystkie wyniki przedkliniczne były jednakowo pozytywne. Jedno z badań wykazało, że TRZ i pokrewny lek semaglutyd nie zmniejszają blaszki amyloidowej i nie poprawiają deficytów poznawczych w określonych modelach AD u myszy transgenicznych.

Autorzy sugerują, że różnice w projekcie eksperymentu, dawkowaniu lub konkretnych zastosowanych modelach zwierzęcych mogą wyjaśniać te mieszane wyniki. Podkreśla to jednak potrzebę dalszych badań przed wyciągnięciem jednoznacznych wniosków.

Konsekwencje dysfunkcji mózgu związanej z otyłością

Otyłość zwiększa ryzyko choroby Alzheimera, powodując oporność na leptynę, zaburzając uczucie sytości i funkcje poznawcze oraz przewlekłe stany zapalne, przez co hormon jest mniej skuteczny w kontrolowaniu apetytu i funkcjonowania mózgu. TRZ zmienia wrażliwość na leptynę poprzez zwiększenie poziomu adiponektyny i poprawę osi leptyna-adiponektyna, poprawiając w ten sposób funkcję hipokampa.

Wywołuje także utratę masy ciała i pośrednio redukuje cytokiny zapalne, takie jak interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), które biorą udział w zmianach neurodegeneracyjnych.

Modele przedkliniczne pokazują, że otyłe myszy leczone TRZ miały lepszą wydajność pamięci i niższy poziom płytek amyloidowych w mózgu. Lek normalizował także poziom transporterów glukozy, takich jak transporter glukozy typu 1 (GLUT1), transporter glukozy typu 3 (GLUT3) i transporter glukozy typu 4 (GLUT4), które są kluczowe dla zaopatrzenia neuronów w energię. Wyniki te pokazują różnorodne działanie TRZ w zwalczaniu metabolicznych przyczyn pogorszenia funkcji poznawczych.

Tyrzepatid i autofagia

Autofagia, mózgowy mechanizm usuwania uszkodzonych białek i organelli, jest znacznie upośledzona w chorobie Alzheimera. TRZ aktywuje geny i enzymy związane z autofagią, wspomaga usuwanie Aβ i poprawia zdrowie neuronów. Osiąga to poprzez szlak PI3K/Akt, poprawiając w ten sposób odporność komórkową na stres i opóźniając starzenie się neuronów. Jest to szczególnie istotne u osób z T2D, gdzie wadliwa autofagia jest częstą cechą AD.

Neurogeneza i zdrowie synaptyczne

TRZ wspomaga regenerację neuronów i zwiększa produkcję neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i białka wiążącego element odpowiedzi cyklicznego monofosforanu adenozyny (CREB), zarówno dla pamięci, jak i uczenia się. Pozytywnie reguluje mikroRNA (miRNA), takie jak miR-212-3p i miR-29C-5p, które kontrolują szlaki apoptozy i przetwarzanie aplikacji.

Dodatkowo terapia TRZ powoduje zwiększenie ekspresji białek biorących udział w plastyczności synaptycznej, takich jak: B. białko związane ze wzrostem 43 (GAP-43) i białko związane z mikrotubulami 2 (MAP2).

Te zmiany molekularne sugerują, że TRZ zapobiega neurodegeneracji i wspomaga naprawę mózgu. Chociaż większość tych wyników pochodzi z modeli zwierzęcych, dostarczają one przekonujących informacji na temat potencjału leku jako terapii modyfikującej przebieg choroby Alzheimera.

W przeglądzie podkreślono, że dokładne mechanizmy stojące za neuroprotekcyjnym działaniem TRZ nie są jeszcze w pełni poznane, a wyników tych nie zastosowano jeszcze u ludzi.

Wnioski

TRZ oferuje obiecującą drogę terapeutyczną w leczeniu AD, ukierunkowując się zarówno na mechanizmy obwodowe, jak i ośrodkowe. Zmniejsza ogólnoustrojowy stan zapalny, koryguje IR mózgu, wspomaga autofagię i poprawia zdrowie synaptyczne. Te wieloczynnikowe efekty jednocześnie dotyczą metabolicznych i neurodegeneracyjnych składników choroby.

Chociaż obecne dowody opierają się w dużej mierze na modelach przedklinicznych, wpływ TRZ na kluczowe szlaki chorobowe wymaga dalszych badań w badaniach klinicznych. W szczególności w przeglądzie przestrzega się, że niektóre badania na zwierzętach nie wykazały żadnych korzyści, zatem potencjał kliniczny TRZ w leczeniu choroby Alzheimera jest nadal niepewny. Jeśli zostanie to potwierdzone, może to stanowić strategię transformacyjną w leczeniu AD obok T2DM i otyłości.

Pobierz teraz swoją kopię PDF!

Źródła: