Poderia um medicamento para diabetes ser a chave para parar o Alzheimer?

Poderia um medicamento para diabetes ser a chave para parar o Alzheimer?

Uma nova revisão destaca como o tirzepatide, medicamento para diabetes e perda de peso, pode interromper a doença de Alzheimer, reparando o metabolismo cerebral e reduzindo a inflamação.

Estudar:Tirzepatida: uma nova abordagem terapêutica para a doença de Alzheimer. Crédito da foto: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

Em uma recente revisão publicada noDoença metabólicaUm grupo de autores investigou os potenciais mecanismos moleculares pelos quais a tirzepatida (TRZ) exerce efeitos neuroprotetores na doença de Alzheimer (DA).

fundo

A DA afecta mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo e continua a ser a causa mais comum de perda progressiva de memória e capacidades cognitivas, vulgarmente referida como demência. Está associada a numerosos distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2 (DT2) e obesidade, levando à inflamação crônica e ao estresse oxidativo de baixo grau, que pode levar ainda à neurodegeneração.

Evidências crescentes mostram que a resistência à insulina (RI) no cérebro pode desafiar a função neuronal, razão pela qual a DA é frequentemente referida como “diabetes tipo 3”. Medicamentos atuais como o TRZ, que ativa tanto o peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) quanto os receptores polipeptídicos inibitórios gástricos (GIP), estão sendo investigados por seu potencial neuroprotetor. Mais pesquisas são necessárias para validar seu potencial neuroprotetor em ambientes clínicos.

Compreendendo a fisiopatologia da doença de Alzheimer

A DA é causada principalmente por duas características patológicas: acúmulo de placa beta amilóide extracelular e emaranhados neurofibrilares intracelulares compostos de proteína tau. Essas anormalidades perturbam a comunicação neuronal, promovem inflamação e desencadeiam a morte celular.

Embora os casos raros de DA hereditária sejam causados ​​por mutações na proteína precursora de amilóide (APP) e nos genes da presenilina, a maioria ocorre esporadicamente. Eles estão associados a fatores como RI e inflamação de longo prazo. A falha na eliminação adequada de Aβ do cérebro e as interrupções na sinalização da insulina são fundamentais para a progressão da doença.

Mecanismo de ação da Tirzepatida

TRZ é aprovado para o tratamento de DM2 e obesidade. Não só melhora os níveis de açúcar no sangue, mas também atravessa a barreira hematoencefálica, tornando-se um tratamento promissor para doenças neurogenerativas. Nos sistemas periféricos, reduz o peso corporal, melhora o perfil lipídico e diminui os marcadores inflamatórios. Essas ações beneficiam indiretamente o cérebro, minimizando os distúrbios metabólicos que contribuem para a DA.

Neuroinflamação e resistência à insulina

A DA é cada vez mais reconhecida como estando associada à RI cerebral. Nessa condição, a sinalização da insulina no sistema nervoso central (SNC) fica prejudicada, levando à disfunção sináptica e déficits cognitivos.

TRZ melhora a sensibilidade à insulina no cérebro através da via de sinalização fosfoinositídeo 3-quinase/proteína quinase B/glicogênio sintase quinase três beta (PI3K/AKT/GSK3β). Estudos pré-clínicos demonstraram que esta via restaura o metabolismo da glicose nos neurônios, reduz a deposição de Aβ e preserva a função cognitiva.

Além de melhorar a sinalização da insulina, o TRZ ajuda a acalmar a inflamação cerebral, reduzindo a atividade nas principais vias inflamatórias, como o inflamassoma NLRP3 e o fator nuclear kappa-B (NF-κB), que são conhecidos por impulsionar a ativação microglial e a neuroinflamação na DA.

Os ratos tratados com TRZ apresentaram níveis reduzidos destes marcadores, indicando que a droga pode suprimir a neuroinflamação e possivelmente a progressão da doença. No entanto, a revisão observa que nem todos os resultados pré-clínicos foram uniformemente positivos. Um estudo descobriu que o TRZ e o medicamento relacionado semaglutida não reduziram a placa amilóide e melhoraram os déficits cognitivos em modelos específicos de camundongos transgênicos com DA.

Os autores sugerem que diferenças no desenho experimental, dosagem ou modelos animais específicos utilizados podem ser responsáveis ​​por estes resultados mistos. No entanto, isto destaca a necessidade de mais pesquisas antes de tirar conclusões firmes.

Implicações para a disfunção cerebral relacionada à obesidade

A obesidade aumenta o risco de DA, causando resistência à leptina, perturbando a saciedade e a função cognitiva, e inflamação crónica, tornando a hormona menos eficaz no controlo do apetite e da função cerebral. TRZ altera a sensibilidade à leptina regulando positivamente a adiponectina e melhorando o eixo leptina-adiponectina, melhorando assim a função do hipocampo.

Também induz a perda de peso e reduz indiretamente as citocinas inflamatórias, como a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que estão envolvidos nas alterações neurodegenerativas.

Modelos pré-clínicos mostram que camundongos obesos tratados com TRZ melhoraram o desempenho da memória e reduziram os níveis cerebrais de placas amilóides. A droga também normalizou os níveis de transportadores de glicose, como o transportador de glicose tipo 1 (GLUT1), o transportador de glicose tipo 3 (GLUT3) e o transportador de glicose tipo 4 (GLUT4), que são cruciais para o fornecimento de energia neuronal. Estes resultados demonstram os diversos efeitos do TRZ no direcionamento das raízes metabólicas do declínio cognitivo.

Tirzepatida e autofagia

A autofagia, o mecanismo do cérebro para limpar proteínas e organelas danificadas, é significativamente prejudicada na DA. TRZ ativa genes e enzimas relacionados à autofagia, promove a depuração de Aβ e melhora a saúde neuronal. Isto é conseguido através da via PI3K/Akt, melhorando assim a resistência celular ao stress e retardando o envelhecimento neuronal. Isto é particularmente relevante em indivíduos com DM2, onde a autofagia defeituosa é uma característica comum na DA.

Neurogênese e saúde sináptica

TRZ apoia a regeneração neuronal e aumenta a produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e da proteína de ligação ao elemento de resposta ao monofosfato cíclico (CREB), tanto para a memória quanto para o aprendizado. Regula positivamente microRNAs (miRNAs), como miR-212-3p e miR-29C-5p, que controlam vias apoptóticas e processamento de aplicativos.

Além disso, a terapia com TRZ regula positivamente proteínas envolvidas na plasticidade sináptica, tais como: B. proteína 43 associada ao crescimento (GAP-43) e proteína 2 associada a microtúbulos (MAP2).

Estas alterações moleculares sugerem que o TRZ previne a neurodegeneração e apoia a reparação cerebral. Embora a maioria destes resultados venha de modelos animais, eles fornecem informações convincentes sobre o potencial do medicamento como terapia modificadora da doença para a DA.

A revisão enfatiza que os mecanismos exatos por trás dos efeitos neuroprotetores do TRZ ainda não são totalmente compreendidos e estes resultados ainda não foram aplicados a pacientes humanos.

Conclusões

TRZ oferece um caminho terapêutico promissor para a DA, visando mecanismos periféricos e centrais. Reduz a inflamação sistêmica, corrige a IR cerebral, promove a autofagia e melhora a saúde sináptica. Estes efeitos multifatoriais abordam simultaneamente os componentes metabólicos e neurodegenerativos da doença.

Embora as evidências atuais sejam amplamente baseadas em modelos pré-clínicos, o impacto do TRZ nas principais vias da doença requer uma investigação mais aprofundada em ensaios clínicos. Notavelmente, a revisão adverte que alguns estudos em animais não demonstraram nenhum benefício, pelo que o potencial clínico do TRZ para a DA ainda é incerto. Se validado, isto poderia representar uma estratégia transformadora no tratamento da DA juntamente com o DM2 e a obesidade.

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Fontes: