Mohol by byť liek na cukrovku kľúčom k zastaveniu Alzheimerovej choroby?

Mohol by byť liek na cukrovku kľúčom k zastaveniu Alzheimerovej choroby?

Nová recenzia poukazuje na to, ako môže cukrovka a liek na chudnutie tirzepatid narušiť Alzheimerovu chorobu opravou metabolizmu mozgu a znížením zápalu.

štúdium:Tirzepatid: Nový terapeutický prístup k Alzheimerovej chorobe. Fotografický kredit: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

V nedávnej recenzii uverejnenej vMetabolické ochorenieSkupina autorov skúmala potenciálne molekulárne mechanizmy, ktorými tirzepatid (TRZ) uplatňuje neuroprotektívne účinky pri Alzheimerovej chorobe (AD).

pozadia

AD postihuje viac ako 55 miliónov ľudí na celom svete a zostáva najčastejšou príčinou progresívnej straty pamäti a kognitívnych schopností, bežne označovanej ako demencia. Je spojená s mnohými metabolickými poruchami, ako je diabetes typu 2 (T2D) a obezita, čo vedie k chronickému zápalu a nízkemu oxidačnému stresu, ktorý môže ďalej viesť k neurodegenerácii.

Rastúce dôkazy ukazujú, že inzulínová rezistencia (IR) v mozgu môže napadnúť funkciu neurónov, a preto sa AD často označuje ako „diabetes typu 3“. Súčasné lieky ako TRZ, ktoré aktivujú glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1) aj žalúdočné inhibičné polypeptidové receptory (GIP), sa skúmajú z hľadiska ich neuroprotektívneho potenciálu. Na potvrdenie jeho neuroprotektívneho potenciálu v klinických podmienkach je potrebný ďalší výskum.

Pochopenie patofyziológie Alzheimerovej choroby

AD je primárne poháňaná dvoma patologickými znakmi: extracelulárnym hromadením amyloidných beta plakov a intracelulárnymi neurofibrilárnymi spleťami zloženými z tau proteínu. Tieto abnormality narúšajú komunikáciu neurónov, podporujú zápal a spúšťajú bunkovú smrť.

Zatiaľ čo zriedkavé dedičné prípady AD sú spôsobené mutáciami v génoch pre amyloidový prekurzorový proteín (APP) a presenilín, väčšina z nich sa vyskytuje sporadicky. Sú spojené s faktormi, ako je IR a dlhodobý zápal. Neschopnosť adekvátne vyčistiť Ap z mozgu a poruchy inzulínovej signalizácie sú ústredné pre progresiu ochorenia.

Mechanizmus účinku tirzepatidu

TRZ je schválený na liečbu T2D a obezity. Nielenže zlepšuje hladinu cukru v krvi, ale tiež prechádza hematoencefalickou bariérou, čo z neho robí sľubnú liečbu neurogeneratívnych ochorení. V periférnych systémoch znižuje telesnú hmotnosť, zlepšuje lipidové profily a znižuje zápalové markery. Tieto akcie prospievajú mozgu nepriamo tým, že minimalizujú metabolické poruchy, ktoré prispievajú k AD.

Neurozápal a inzulínová rezistencia

AD sa čoraz viac uznáva ako súvisiaca s IR mozgu. V tomto stave je narušená signalizácia inzulínu v centrálnom nervovom systéme (CNS), čo vedie k synaptickej dysfunkcii a kognitívnym deficitom.

TRZ zlepšuje citlivosť mozgu na inzulín prostredníctvom signálnej dráhy fosfoinozitid 3-kináza/proteínkináza B/glykogénsyntáza kináza tri beta (PI3K/AKT/GSK3β). Predklinické štúdie ukázali, že táto dráha obnovuje metabolizmus glukózy v neurónoch, znižuje ukladanie Ap a zachováva kognitívne funkcie.

Okrem zlepšenia inzulínovej signalizácie pomáha TRZ upokojiť zápal mozgu znížením aktivity v kľúčových zápalových dráhach, ako je zápal NLRP3 a jadrový faktor kappa-B (NF-κB), o ktorých je známe, že riadia aktiváciu mikroglií a neurozápal pri AD.

Myši liečené TRZ vykazovali znížené hladiny týchto markerov, čo naznačuje, že liek môže potlačiť neurozápal a možno aj progresiu ochorenia. V prehľade sa však uvádza, že nie všetky predklinické výsledky boli rovnako pozitívne. Jedna štúdia zistila, že TRZ a príbuzný liek semaglutid neznížili amyloidný plak a nezlepšili kognitívne deficity v špecifických transgénnych myšacích modeloch AD.

Autori naznačujú, že rozdiely v experimentálnom dizajne, dávkovaní alebo špecifických použitých zvieracích modeloch môžu zodpovedať za tieto zmiešané výsledky. To však zdôrazňuje potrebu ďalšieho výskumu pred vyvodením pevných záverov.

Dôsledky mozgovej dysfunkcie súvisiacej s obezitou

Obezita zvyšuje riziko AD tým, že spôsobuje rezistenciu na leptín, narušuje sýtosť a kognitívne funkcie a chronický zápal, čím sa hormón stáva menej účinným pri kontrole chuti do jedla a mozgových funkcií. TRZ mení citlivosť na leptín zvýšením regulácie adiponektínu a zlepšením osi leptín-adiponektín, čím zlepšuje funkciu hipokampu.

Navodzuje tiež chudnutie a nepriamo redukuje zápalové cytokíny ako interleukín-6 (IL-6) a tumor nekrotizujúci faktor-alfa (TNF-α), ktoré sa podieľajú na neurodegeneratívnych zmenách.

Predklinické modely ukazujú, že obézne myši liečené TRZ mali zlepšenú pamäťovú výkonnosť a nižšie hladiny amyloidných plakov v mozgu. Liečivo tiež normalizovalo hladiny glukózových transportérov, ako je glukózový transportér typu 1 (GLUT1), glukózový transportér typu 3 (GLUT3) a glukózový transportér typu 4 (GLUT4), ktoré sú kľúčové pre zásobovanie neurónovou energiou. Tieto výsledky demonštrujú rôzne účinky TRZ pri zacielení na metabolické korene kognitívneho poklesu.

Tirzepatid a autofágia

Autofágia, mechanizmus mozgu na čistenie poškodených proteínov a organel, je pri AD výrazne narušený. TRZ aktivuje gény a enzýmy súvisiace s autofágiou, podporuje klírens Ap a zlepšuje zdravie neurónov. Dosahuje to cestou PI3K/Akt, čím zlepšuje odolnosť buniek voči stresu a odďaľuje starnutie neurónov. Toto je obzvlášť dôležité u jedincov s T2D, kde je defektná autofágia spoločným znakom AD.

Neurogenéza a synaptické zdravie

TRZ podporuje regeneráciu neurónov a zvyšuje produkciu neurotrofického faktora odvodeného z mozgu (BDNF) a cyklického adenozínmonofosfátového reakčného proteínu (CREB) pre pamäť aj učenie. Pozitívne reguluje mikroRNA (miRNA), ako napríklad miR-212-3p a miR-29C-5p, ktoré riadia apoptotické dráhy a spracovanie aplikácií.

Okrem toho terapia TRZ upreguluje proteíny zapojené do synaptickej plasticity, ako sú: B. rastový proteín 43 (GAP-43) a proteín 2 spojený s mikrotubulami (MAP2).

Tieto molekulárne zmeny naznačujú, že TRZ zabraňuje neurodegenerácii a podporuje opravu mozgu. Zatiaľ čo väčšina z týchto výsledkov pochádza zo zvieracích modelov, poskytujú presvedčivý pohľad na potenciál lieku ako chorobu modifikujúcej terapie AD.

Prehľad zdôrazňuje, že presné mechanizmy za neuroprotektívnymi účinkami TRZ ešte nie sú úplne pochopené a tieto výsledky ešte neboli aplikované na ľudských pacientov.

Závery

TRZ ponúka sľubnú terapeutickú cestu pre AD tým, že sa zameriava na periférne aj centrálne mechanizmy. Znižuje systémový zápal, upravuje IR mozgu, podporuje autofágiu a zlepšuje synaptické zdravie. Tieto multifaktoriálne účinky súčasne riešia metabolické a neurodegeneratívne zložky ochorenia.

Hoci súčasné dôkazy sú z veľkej časti založené na predklinických modeloch, vplyv TRZ na kľúčové dráhy ochorenia si vyžaduje ďalšie skúmanie v klinických štúdiách. Predovšetkým prehľad varuje, že niektoré štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny prínos, takže klinický potenciál TRZ pre AD je stále neistý. Ak by sa to potvrdilo, mohlo by to predstavovať transformačnú stratégiu v manažmente AD popri T2DM a obezite.

Stiahnite si svoju kópiu PDF teraz!

Zdroje: