Ali je lahko zdravilo za sladkorno bolezen ključno za zaustavitev Alzheimerjeve bolezni?

Ali je lahko zdravilo za sladkorno bolezen ključno za zaustavitev Alzheimerjeve bolezni?

Nov pregled poudarja, kako lahko zdravilo tirzepatid za sladkorno bolezen in hujšanje moti Alzheimerjevo bolezen s popravljanjem presnove možganov in zmanjšanjem vnetja.

študija:Tirzepatid: Nov terapevtski pristop za Alzheimerjevo bolezen. Avtor fotografije: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

V nedavnem pregledu, objavljenem vPresnovna bolezenSkupina avtorjev je raziskovala možne molekularne mehanizme, s katerimi ima tirzepatid (TRZ) nevroprotektivne učinke pri Alzheimerjevi bolezni (AD).

ozadje

AD prizadene več kot 55 milijonov ljudi po vsem svetu in ostaja najpogostejši vzrok progresivne izgube spomina in kognitivnih sposobnosti, ki se običajno imenuje demenca. Povezan je s številnimi presnovnimi motnjami, kot sta sladkorna bolezen tipa 2 (T2D) in debelost, kar vodi do kroničnega vnetja in nizke stopnje oksidativnega stresa, kar lahko nadalje vodi do nevrodegeneracije.

Vse več dokazov kaže, da lahko inzulinska rezistenca (IR) v možganih ovira delovanje nevronov, zato se AD pogosto imenuje "sladkorna bolezen tipa 3". Trenutna zdravila, kot je TRZ, ki aktivira glukagonu podoben peptid 1 (GLP-1) in želodčne inhibitorne polipeptidne receptorje (GIP), se preiskujejo glede njihovega nevroprotektivnega potenciala. Potrebne so nadaljnje raziskave za potrditev njegovega nevroprotektivnega potenciala v kliničnih okoljih.

Razumevanje patofiziologije Alzheimerjeve bolezni

AD poganjata predvsem dve patološki značilnosti: ekstracelularno kopičenje amiloidnih beta plakov in znotrajcelični nevrofibrilarni pentlji, sestavljeni iz proteina tau. Te nenormalnosti motijo ​​nevronsko komunikacijo, spodbujajo vnetje in sprožijo celično smrt.

Čeprav redke podedovane primere AD povzročajo mutacije v genih za amiloidni prekurzorski protein (APP) in presenilin, se večina pojavi občasno. Povezani so z dejavniki, kot sta IR in dolgotrajno vnetje. Nezmožnost ustreznega odstranjevanja Aβ iz možganov in motnje v signalizaciji insulina so osrednjega pomena za napredovanje bolezni.

Mehanizem delovanja tirzepatida

TRZ je odobren za zdravljenje T2D in debelosti. Ne le izboljša raven sladkorja v krvi, ampak tudi prehaja krvno-možgansko pregrado, zaradi česar je obetavno zdravljenje nevrogenerativnih bolezni. V perifernih sistemih zmanjša telesno težo, izboljša lipidne profile in zmanjša vnetne markerje. Ta dejanja posredno koristijo možganom z zmanjšanjem presnovnih motenj, ki prispevajo k AD.

Nevrovnetje in insulinska rezistenca

Vse bolj se priznava, da je AD povezana z IR možganov. V tem stanju je signalizacija insulina v osrednjem živčnem sistemu (CNS) oslabljena, kar vodi do sinaptične disfunkcije in kognitivnih pomanjkljivosti.

TRZ izboljša občutljivost možganov za insulin prek signalne poti fosfoinozitid 3-kinaza/protein kinaza B/glikogen sintaza kinaza tri beta (PI3K/AKT/GSK3β). Predklinične študije so pokazale, da ta pot obnovi presnovo glukoze v nevronih, zmanjša odlaganje Aβ in ohrani kognitivno funkcijo.

Poleg izboljšanja signalizacije inzulina TRZ pomaga umiriti vnetje možganov z zmanjšanjem aktivnosti ključnih vnetnih poti, kot sta inflamasom NLRP3 in jedrski faktor kapa-B (NF-κB), za katera je znano, da spodbujata aktivacijo mikroglije in nevrovnetje pri AD.

Miši, zdravljene s TRZ, so pokazale znižane ravni teh označevalcev, kar kaže, da lahko zdravilo zavre nevrovnetje in morebitno napredovanje bolezni. Vendar pregled ugotavlja, da niso bili vsi predklinični rezultati enotno pozitivni. Ena študija je pokazala, da TRZ in sorodno zdravilo semaglutid nista zmanjšala amiloidnih oblog in izboljšala kognitivnih pomanjkljivosti pri specifičnih transgenih mišjih modelih AD.

Avtorji menijo, da lahko razlike v načrtu eksperimenta, odmerku ali specifičnih uporabljenih živalskih modelih pojasnijo te mešane rezultate. Vendar to poudarja potrebo po nadaljnjih raziskavah, preden pripravimo trdne zaključke.

Posledice za z debelostjo povezano možgansko disfunkcijo

Debelost poveča tveganje za AD, saj povzroča odpornost na leptin, moti sitost in kognitivne funkcije ter kronično vnetje, zaradi česar je hormon manj učinkovit pri nadzoru apetita in delovanja možganov. TRZ spremeni občutljivost na leptin z uravnavanjem adiponektina in izboljšanjem osi leptin-adiponektin, s čimer izboljša delovanje hipokampusa.

Povzroča tudi izgubo teže in posredno zmanjša vnetne citokine, kot sta interlevkin-6 (IL-6) in faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α), ki sodelujeta pri nevrodegenerativnih spremembah.

Predklinični modeli kažejo, da so debele miši, zdravljene s TRZ, imele izboljšan spomin in nižje ravni amiloidnih plakov v možganih. Zdravilo je normaliziralo tudi nivoje prenašalcev glukoze, kot so prenašalec glukoze tipa 1 (GLUT1), prenašalec glukoze tipa 3 (GLUT3) in prenašalec glukoze tipa 4 (GLUT4), ki so ključni za oskrbo nevronov z energijo. Ti rezultati kažejo različne učinke TRZ pri usmerjanju na presnovne korenine kognitivnega upada.

Tirzepatid in avtofagija

Avtofagija, možganski mehanizem za čiščenje poškodovanih beljakovin in organelov, je pri AD bistveno oslabljena. TRZ aktivira gene in encime, povezane z avtofagijo, spodbuja očistek Aβ in izboljša zdravje nevronov. To doseže preko poti PI3K/Akt, s čimer izboljša celično odpornost na stres in upočasni staranje nevronov. To je še posebej pomembno pri posameznikih s T2D, kjer je okvarjena avtofagija pogosta značilnost AD.

Nevrogeneza in sinaptično zdravje

TRZ podpira nevronsko regeneracijo in poveča proizvodnjo možganskega nevrotrofnega faktorja (BDNF) in cikličnega adenozin monofosfatnega odzivnega elementa, ki veže protein (CREB), tako za spomin kot za učenje. Pozitivno uravnava mikroRNA (miRNA), kot sta miR-212-3p in miR-29C-5p, ki nadzorujeta apoptotične poti in obdelavo aplikacij.

Poleg tega terapija s TRZ uravnava beljakovine, ki sodelujejo pri sinaptični plastičnosti, kot so: B. protein 43, povezan z rastjo (GAP-43) in protein 2, povezan z mikrotubulami (MAP2).

Te molekularne spremembe kažejo, da TRZ preprečuje nevrodegeneracijo in podpira obnovo možganov. Medtem ko večina teh rezultatov izvira iz živalskih modelov, zagotavljajo prepričljiv vpogled v potencial zdravila kot terapije za AD, ki spreminja bolezen.

Pregled poudarja, da natančni mehanizmi nevroprotektivnih učinkov TRZ še niso popolnoma razumljeni in da ti rezultati še niso bili uporabljeni pri bolnikih.

Sklepi

TRZ ponuja obetavno terapevtsko pot za AD z usmerjanjem na periferne in centralne mehanizme. Zmanjšuje sistemsko vnetje, popravlja IR možganov, spodbuja avtofagijo in izboljšuje sinaptično zdravje. Ti večfaktorski učinki hkrati obravnavajo presnovne in nevrodegenerativne komponente bolezni.

Čeprav trenutni dokazi v veliki meri temeljijo na predkliničnih modelih, vpliv TRZ na ključne poti bolezni zahteva nadaljnje preiskave v kliničnih preskušanjih. Predvsem pregled opozarja, da nekatere študije na živalih niso pokazale koristi, zato je klinični potencial TRZ za AD še vedno negotov. Če bo potrjeno, bi to lahko predstavljalo transformativno strategijo pri obvladovanju AD skupaj s T2DM in debelostjo.

Prenesite svojo kopijo PDF zdaj!

Viri: