Neues Antiviral auf Quinolinbasis zeigt ein starkes Versprechen gegen SARS-CoV-2

Eine Studie ergab, dass Jun13296, ein neuer PLPRO-Inhibitor, in vivo starke antivirale und entzündungshemmende Wirkungen zeigt und Hoffnung auf zukünftige Covid-19-Therapien jenseits von Paxlovid bietet.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie in Naturkommunikation Erörtert die Entwicklung eines in Quinolin basierenden Arzneimittelkandidaten mit hemmender Aktivität gegen das schwere akute Atemsyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Papain-ähnlicher Protease (PLPRO).

Die Entwicklung von Romanen antiviraler gegen SARS-CoV-2

Während der Coronavirus-Krankheit 2019 (Covid-19) -Pandemie untersuchten Forscher auf der ganzen Welt die potenzielle Wirksamkeit bestehender antiviraler und entzündungshemmender Medikamente gegen SARS-COV-2, um die Schwere und Mortalität der Erkrankungen zu verringern. Gleichzeitig wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, um neuartige orale antivirale Breitspektrum zu entwickeln, um zukünftige Pandemien zu verhindern und zu behandeln, die durch ähnliche Krankheitserreger verursacht wurden.

Antivirale Breitspektrum müssen Antigene wie Polymerasen und Proteasen abzielen, die über einen weiten Bereich von viralen Krankheitserregern konserviert sind. Remdesivir und Molnupiravir weisen beispielsweise eine konservierte Aktivität gegen das Hepatitis-C-Virus, Filoviren wie Ebola-Virus, Coronavirus wie SARS-CoV und SARS-CoV-2, Pneumoviren wie Atemwegs-Syncytiale und Paramyxovirus, Messungen und Hendra-Viren und Hendra-Virus.

In den frühen Arzneimittelentwicklungsstadien der Covid-19-Pandemie wurde die SARS-COV-2-Cysteinprotease Mpro als potenzielles Ziel für neuartige Therapeutika identifiziert. Mithilfe von HTS-Methoden (High-Throughput-Screening) in Verbindung mit Arzneimitteldesign-Techniken wurden MPRO-Inhibitoren wie Nirmatrelvir entwickelt.

Paxlovid, eine Kombination aus Nirmatrelvir mit dem metabolischen Enhancer Ritonavir, ist derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von leichten bis mittelschweren COVID-19 zugelassen. In ähnlicher Weise erhielt Ensitrelvir, ein nichtkovalenter MPRO -Inhibitor, die Zulassung in Japan und Singapur.

Trotz dieser Fortschritte müssen andere therapeutische Ziele aufgrund der Entstehung von SARS-CoV-2-Stämmen mit neuartigen MPRO-Mutationen identifiziert werden. Zum Beispiel ist P132H eine allgemein beobachtete MPRO -Mutation, die noch keine Resistenz gegen Nirmatrelvir entwickelt hat.

In mehreren Studien wurde das Vorhandensein von dreifachen MPRO -Mutanten wie L50F/E166A/L167F berichtet, die reproduktiv passen, aber eine starke Arzneimittelresistenz aufweisen. Ebenso wurde festgestellt, dass ein Covid-19-Patient mit geschwächter Immunität die NSP5-L50F/E166V-Mutante nach längerer Paxlovid-Behandlung beherbergt.

Papainähnliche Protease-Inhibitoren

Das SARS-COV-2 PLPRO ist eine Cysteinprotease, die für die Virusreplikation und die Unterdrückung der Immunantworten der Wirts erforderlich ist. Bisher haben experimentelle PLPRO -Inhibitoren nur begrenzt gezeigt In vivo Wirksamkeit.

Die Autoren der aktuellen Studie haben zuvor einen kovalenten PLPRO -Inhibitor jun11313 entwickelt, der an die Bindungsstelle von Val70ub gebunden war. Um weitere aromatische Substitutionen im Ring zu erleichtern, während sie sich an die gleiche Stelle abzielen, wurde die Struktur auf Naphthalinbasis durch Quinolin ersetzt, das mit einer Linker-Aminosäure-Einheit konjugiert war, um seine Bindungsaffinität zu verbessern.

Eine weitere Optimierung und Tests führten zur Identifizierung eines nichtkovalenten Biarylphenyl -PLPRO -Inhibitors JUN12682. Danach wurde Jun12682 so konzipiert, dass er sowohl an den Blockierungsschleifbereich 2 (BL2) als auch an Val70UB gebunden war.

Es wurde bestätigt, dass eine Reihe von Quinolinanaloga über ihre 2-Aryl-Substituenten unter Verwendung der Röntgenkristallographie an die Val70UB-Stelle binden. Jun12665 ​​zeigte jedoch eine umgedrehte Orientierung, die dazu führt, dass seine 2-Pyrazolylgruppe in die BL2-Rille passte.

Jun13296 – vielversprechender Drogenkandidat

Jun13296 wurde als die stärkste Verbindung mit einer zehnfachen Aktivität im Vergleich zu Jun12682 gegen SARS-CoV-2 und PLPRO identifiziert.

Jun13296 hat ein zweiphasige Muster der Plasmafreisetzung, wobei zwei Peaks nach zwei und acht Stunden nach oraler Verabreichung sowie zwei und vier Stunden nach der intravenösen Verabreichung beobachtet wurden. Nach oraler Dosierung blieben die Werte von 13296 Jun13296 höher als die wirksame antivirale Konzentration länger als acht Stunden.

In vivo Studien bestätigten die größere antivirale Wirksamkeit von Jun13296 im Vergleich zu Jun12682. Jun13296 reduzierte auch die Aktivität von entzündlichen Zytokinen wie Interleukin 6 (IL-6) und Interferon γ (IFN-γ), was trotz aktiver Virusreplikation bei niedrigeren Dosierungen zu ihrem überlegenen Überlebensvorteil beitragen kann.

Die entzündungshemmende Aktivität von Jun13296 kann das Ergebnis seiner Hemmung anderer enzymatischer Prozesse sein, die mit PLPRO wie Deubiquitinase und Deigylase verbunden sind. Diese Hypothese erfordert jedoch weitere Untersuchungen.

Aufgrund seines unterschiedlichen Wirkmechanismus bleibt Jun13296 gegen SARS-COV-2-Varianten wirksam, die Resistenz gegen Nirmatrelvir entwickelt haben, sowie gegen die jüngsten SARS-COV-2-Omicron-Varianten. Jun13296 war auch wieder wirksam, eine dreifache Mutante SARS-CoV-2-Variante, die aus einem immungeschwächten Patienten bei längerer Paxlovid-Behandlung sowie der Vierfachmutante, die unter viralen Durchgang unter Arzneimittelexpositionsbedingungen ausgewählt wurde, isoliert wurde.

Bei Mäusen mit SARS-COV-2-Infektion verabreicht sich Jun13296 erhöhte das Überleben, verringerte Gewichtsverlust, verringerte Viruslast in der Lunge sowie verhinderte Lungenentzündungen und Gewebeschäden.

Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von Chinolin-PLPRO-Inhibitoren als vielversprechende orale SARS-CoV-2-antivirale Kandidaten. “

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