Wissenschaftler entwickeln vielversprechende neue Drogenkandidaten gegen Coronaviren

Ein Team der UC San Francisco und Gladstone Institutes hat neue Drogenkandidaten entwickelt, die vielversprechend gegen das Virus zeigen, das Covid-19 verursacht, und möglicherweise andere Coronaviren, die zukünftige Pandemien verursachen könnten.

Bei präklinischen Tests kamen die Verbindungen besser als Paxlovid gegen SARS-COV-2 und das Nahen Osten-Atmungs-Syndrom (MERS) -Virus (MERS), das weltweit tödlich tödliche Ausbrüche verursacht.

„In drei Jahren haben wir uns von Anfang an so schnell wie ein Pharmaunternehmen umgezogen, um Drogenkandidaten gegen einen völlig neuen Erreger zu entwickeln“ Wissenschaft Fortschritte.

Diese Verbindungen könnten Coronaviren im Allgemeinen hemmen und uns einen Vorsprung gegen die nächste Pandemie machen. Wir müssen sie über die Ziellinie und in klinische Studien bringen. “

Charles Craik, PhD, UCSF -Professor für Pharmachemie

Die Arbeit wurde durch ein Stipendium des Nationalen Instituts für Allergie und Infektionskrankheiten (NIAID) finanziert, um sich auf die nächste Coronavirus -Epidemie vorzubereiten – Arbeiten, die Pharmaunternehmen weitgehend aufgegeben haben. Aber das Zuschuss an UCSF wurde seitdem beendet, und die antiviralen Arzneimittelkandidaten der Gruppe sind einer ungewisse Zukunft ausgesetzt.

Die Entdeckung stammte aus dem AVIDD -Zentrum (Antiviral Drug Discovery) von UCSF für Krankheitserreger pandemischer Besorgnis, das die Arbeit mehrerer hundert Wissenschaftler an der UCSF und darüber hinaus finanzierte. Es ist eines von neun Zentren, die Niad 2022 geschaffen hat, um die pandemische Vorbereitung der Nation zu stärken.

Von virtuellen zu realen Drogenkandidaten

Vor drei Jahren hat der UCSF Avidd die Bemühungen der UCSF Quantitativen Biosciences Institute (QBI) Coronavirus Research Group (QCRG) aufgeladen. QCRG, das 2020 vom Direktor von QBI, Nevan Krogan, PhD, gegründet wurde, brachte 800 Wissenschaftler von mehr als 40 Institutionen auf der ganzen Welt zusammen.

Aus dieser Gruppe versammelte er Hunderte von Wissenschaftlern aus 43 Labors in der UCSF, Gladstone Institutes und einer breiten Palette von inländischen und internationalen Institutionen – darunter Mount Sinai, Northwestern, MIT, die Universität von Toronto, die Universität von Alberta, Londoner University College, Institut für Pasteur und andere – und erhielten eine der Grants der Universität College im Land.

„Covid war unser Weckruf, alle unsere Ressourcen und unser Know-how auf neue Therapien und zukünftige pandemische Bereitschaft anzuwenden“, sagte Krogan, UCSF-Professor für zelluläre und molekulare Pharmakologie, Mitautor des Papiers und eine führende Expertin für die Biologie der Infektionskrankheit. „Die Avidd -Finanzierung, die sich jetzt in Gefahr befindet, war bereit, uns zu helfen, wirksame und notwendige antivirale Zeit in Rekordzeit zu produzieren.“

Für das Projekt, das zu den neuen SARS-COV-2-Drogenkandidaten führte, war Craik, der Erfahrung mit Drogen gegen HIV hatte, mit den UCSF-Labors von Brian Shoichet, PhD, zusammengearbeitet. Adam Renslo, PhD; Kliment Verba, PhD; und Krogan sowie Melanie Ott, PhD (Gladstone Institute).

Die Gruppe konzentrierte sich auf die Hauptprotease (MPRO), eine Art Enzym oder eine Protease, die Proteine ​​in kleinere Stücke wie ein Paar molekularer Schere zerlegt. SARS-COV-2 verwendet MPRO, um virale Proteine ​​in verwendbare Teile zu trimmen, die das Virus dann in menschlichen Zellen repliziert. Virale Proteasen waren oft das Ziel von Versuchen, antivirale Medikamente herzustellen, insbesondere für HIV.

Shoichets Molekular-Docking-Programm, ein virtuelles System, um zu testen, wie unterschiedliche Moleküle mit Proteinen interagieren, half dem Team, einige Dutzend molekulare Strukturen zu identifizieren, die MPRO leicht blockierten-ein Ausgangspunkt für die Entwicklung realer Arzneimittelkandidaten.

Das Renslo -Labor synthetisierte dann Hunderte neuer Moleküle basierend auf den virtuellen Molekülen, die das Craik -Labor im Labor gegen MPRO testete.

„Wir haben 18 Monate mit verschiedenen Molekülen hin und her gegangen, die einigermaßen gut in MPRO passen, aber immer noch mittelmäßig in der Blockierung waren“, sagte Craik. „Unser Fortschritt blieb stehen. Etwas musste geben.“

Die virale Schere jammen

Zwei der postdoktoralen Forscher von Renslo, Gilles Degotte, PhD, und Luca Lizzadro, PhD, waren für die Gestaltung und dann die neuen Moleküle im Labor verantwortlich. Sie erhielten eine Aufgabe, „dass in der Pharmaindustrie einem viel größeren Team von medizinischen Chemikern zugeordnet worden wäre“, so Renslo, der ein gemeinsamer Autor des Papiers ist.

Lizzadro verbesserte die Synthese (wie ein Rezept) für die Herstellung der Moleküle und fand einen Weg, um sie eng in das „aktive Zentrum“ von MPRO zu passen, um die Fähigkeit zu blockieren, Proteine ​​zu schneiden, z.

Degotte verwendete inzwischen „Click Chemistry“, um die Moleküle -Passform in MPRO noch weiter zu verbessern. Dies beinhaltete die Einführung eines molekularen Adapters, mit dem es einfacher würde, verschiedene chemische Formen gegen jeden neuen Arzneimittelkandidaten auszutauschen.

Tyler Detomasi, PhD, ein Post-Doktorand-Forscher im Craik-Labor, zeigte, dass in zwei solchen Molekülen, die AVI-4516 und AVI-4773 genannt wurden, der molekulare Adapter selbst an das aktive MPRO-Zentrum gebunden war. Diese Moleküle waren nicht nur perfekt zu Mpro geeignet – sie wurden in den Kiefern der Schere geklebt.

Glücklicherweise blockierten AVI-4516 und AVI-4773 keine menschlichen Proteasen, die für die menschliche Gesundheit wichtig sind. Das Labor von Verba erzeugte atomare Bilder der an MPRO gebundenen Verbindungen und half dem Team, die Passform zu optimieren und zu beweisen, dass sie dauerhaft im viralen Enzym stecken.

„Dies war unsere glückliche Pause und gab uns einige ganz besondere Moleküle“, sagte Craik. „Sie reagieren nur, wenn sie bereits in dieser viralen Protease sind, aber nicht auf unsere eigenen menschlichen Proteasen, was uns die Hoffnung gibt, dass sie bei Menschen nur minimale Nebenwirkungen haben könnten.“

Eine neue Generation wirksamer antiviraler Generation

Mit zunehmendem Vertrauen, dass Avi-4516 und AVI-4773 Mpro, OTT, ein Virologe effektiv blockierten, testeten sie gegen lebende SARS-CoV-2, zuerst in Petrischalen und dann in Mäusen.

Ott hatte zu diesem Zeitpunkt Hunderte von Drogenkandidaten gegen SARS-CoV-2 getestet.

„Es ist sehr schwierig, Viren im Allgemeinen zu bekämpfen, geschweige denn SARS-COV-2, aber diese neuen Verbindungen gehörten zu den besten, wenn nicht sogar die besten, wir hatten in Bezug auf die Beseitigung von Infektionen gesehen“, sagte Ott, der ein Mitkreuchten des Papiers ist.

Die beiden Drogenkandidaten sahen als Krankheitstherapien vielversprechend aus. Sie blockierten ihr Ziel stark; Sie reisten effizient durch den Körper und stellten sicher, dass sie ihr Ziel erreichten. und zumindest bei Mäusen schienen sie sicher zu sein.

In einem verlockenden Follow-up-Experiment blockierte eine weiter optimierte Version der Moleküle effektiv Varianten von SARS-CoV-2 wie Delta sowie MERS, ein weniger weit verbreiteter, aber viel tödlicherer Coronavirus.

Das Team glaubt, dass ihre Drogenkandidaten, die nach klinischen Studien gegründet wurden, um die Sicherheit beim Menschen zu demonstrieren, „im Regal“ aufbewahrt werden könnten, um die nächste Pandemie zu bekämpfen, die durch einen Coronavirus verursacht wird.

„Diese Verbindungen sind leicht zu modifizieren und sollten leicht herzustellen sein“, sagte Renslo. „Avidd hat es uns ermöglicht, wichtige neue Zählermessungen für eine wichtige Klasse von viralen Krankheitserregern zu entdecken. Es ist wichtig, dass wir dieses Projekt in klinischen Studien durchsehen, um sicherzustellen, dass wir besser auf die nächste Pandemie vorbereitet sind.“

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