Codein (Antitussivum) (Monographie)
Einführung
Verwendungsmöglichkeiten für Codein (Antitussivum)
Husten
Codein wird allein oder in Kombination mit anderen Antitussiva oder Expektorantien zur symptomatischen Linderung von unproduktivem Husten eingesetzt. Da der Hustenreflex ein nützlicher physiologischer Mechanismus sein kann, der die Atemwege von Fremdkörpern und überschüssigen Sekreten befreit und dabei helfen kann, Atelektasen zu verhindern oder umzukehren, sollten Hustenstiller nicht wahllos eingesetzt werden.
Antitussiva, die Codein enthalten, sollten bei Patienten unter 18 Jahren nicht angewendet werden. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen: Vorsichtsmaßnahmen für Kinder.)
Dosierung und Verabreichung von Codein (Antitussivum).
Verwaltung
Codeinsulfat und Codeinphosphat werden oral als Antitussiva verabreicht.
Dosierung
Husten
Codeinpräparate sollten in der kleinsten wirksamen Dosis und so selten wie möglich verabreicht werden, um die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit zu minimieren. Bei Patienten mit geringem Risiko und bei sehr alten Patienten ist eine reduzierte Dosierung angezeigt.
Die übliche orale Antitussivum-Dosierung herkömmlicher Codeinphosphat- oder Codeinsulfatpräparate (mit sofortiger Freisetzung) beträgt bei Erwachsenen 10–20 mg alle 4–6 Stunden und darf 120 mg täglich nicht überschreiten.
Vorsichtsmaßnahmen für Codein (Antitussivum)
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen treten bei üblichen oralen Antitussivum-Dosen von Codein selten auf. Es wurde über Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung bei wiederholter Gabe, Schwindel, Sedierung, Herzklopfen, Juckreiz und selten über übermäßiges Schwitzen und Unruhe berichtet. Obwohl äquianalgetische Dosen von Codein und Morphin ein ähnliches Ausmaß an Atemdepression hervorrufen, kommt es bei oralen antitussiven Dosen von Codein selten zu einer Atemdepression.
Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen
Codein ist bei Kindern unter 12 Jahren zur Behandlung von Husten und Erkältung kontraindiziert. Darüber hinaus gibt die FDA an, dass die Verwendung von Codein enthaltenden Antitussiva bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen wird. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen: Vorsichtsmaßnahmen für Kinder.)
Personen, die ultraschnelle Metabolisierer von Cytochrom P-450 (CYP) 2D6-Substraten sind, weisen wahrscheinlich höhere als erwartete Serumkonzentrationen von Morphin, dem aktiven Metaboliten von Codein, auf; Daher gibt die FDA an, dass Codein bei solchen Patienten nicht angewendet werden sollte. (Siehe Pharmakokinetik: Pharmakogenomik.)
Da die gleichzeitige Anwendung von Opiatagonisten und Benzodiazepinen oder anderen ZNS-Depressiva zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen kann, sollten Opiat-Antitussiva bei Patienten, die ZNS-Depressiva erhalten, vermieden werden. (Siehe Arzneimittelwechselwirkungen.) Patienten, die Codein erhalten, und/oder ihre Betreuer sollten über die Risiken aufgeklärt werden, die mit der gleichzeitigen therapeutischen oder illegalen Einnahme von Benzodiazepinen, Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva verbunden sind.
Wenn Präparate, die Codein in fester Kombination mit anderen Arzneimitteln enthalten, verwendet werden, müssen die für jeden Inhaltsstoff geltenden Vorsichtsmaßnahmen, Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen berücksichtigt werden.
Bei Patienten mit Asthma oder Lungenemphysem kann die wahllose Anwendung von Antitussiva eine Ateminsuffizienz auslösen, die auf eine erhöhte Viskosität der Bronchialsekrete und eine Unterdrückung des Hustenreflexes zurückzuführen ist.
Nach längerer Verabreichung von Codein kann es zu Toleranz und körperlicher Abhängigkeit kommen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Codein ihre Fähigkeit beeinträchtigen kann, Aktivitäten auszuführen, die geistige Aufmerksamkeit oder körperliche Koordination erfordern (z. B. Bedienen von Maschinen, Führen eines Kraftfahrzeugs). Codein sollte bei geschwächten Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Das Arzneimittel sollte auch bei Patienten, die sich einer Thorakotomie oder Laparotomie unterzogen haben, mit Vorsicht angewendet werden, da die Unterdrückung des Hustenreflexes bei diesen Patienten postoperativ zu einer Sekretretention führen kann.
Die FDA gibt an, dass die Verwendung von Codein bei stillenden Frauen nicht empfohlen wird, insbesondere bei solchen, bei denen Hinweise auf einen ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten vorliegen. Bei gestillten Säuglingen, die Codein ausgesetzt waren, wurde über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (z. B. übermäßige Sedierung, Schwierigkeiten beim Stillen, Atemdepression), einschließlich Tod, berichtet. Ein Fall von Opiattoxizität, die zum Tod eines Neugeborenen führte, wurde beim gestillten Säugling einer Frau berichtet, die Codein erhielt; Gentests der Frau ergaben, dass sie eine ultraschnelle Metabolisiererin von Codein war. (Siehe Pharmakokinetik: Pharmakogenomik.) In der Muttermilch und im Blut des Säuglings wurden höhere Morphinkonzentrationen als erwartet gefunden. Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter Codein in Kombination mit Paracetamol erhielten, wurde außerdem häufiger über Schläfrigkeit berichtet als bei Säuglingen, deren Mütter nur Paracetamol erhielten. Bei einigen dieser Frauen wurden Hinweise auf einen ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten gefunden. Die Konzentrationen von Morphin in der Muttermilch sind niedrig und dosisabhängig bei Frauen, die normale Codein-Metabolisierer sind. Obwohl sie in der klinischen Praxis nicht routinemäßig eingesetzt werden, stehen von der FDA zugelassene Tests (z. B. der AmpliChip CYP450-Test) zur Identifizierung des CYP2D6-Genotyps einer Person zur Verfügung. Tests allein können das Risiko von Nebenwirkungen jedoch möglicherweise nicht ausreichend vorhersagen. Säuglinge, die über die Muttermilch Codein ausgesetzt waren, sollten engmaschig auf klinische Anzeichen einer Opiattoxizität (z. B. Sedierung, Schwierigkeiten beim Stillen oder Atmen, Hypotonie) überwacht werden. Treten solche Symptome auf, sollten die Betreuer umgehend eine medizinische Behandlung des Säuglings in Anspruch nehmen.
Codein ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel kontraindiziert.
Pädiatrische Vorsichtsmaßnahmen
Pädiatrische Patienten, die Codein zur Behandlung von Husten und Erkältung erhalten, insbesondere solche, die übergewichtig sind, an obstruktiver Schlafapnoe oder schwerer Lungenerkrankung leiden oder Hinweise auf einen ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten haben, haben ein erhöhtes Risiko für eine Atemdepression. Zwischen Januar 1969 und Mai 2015 gingen beim FDA Adverse Event Reporting System (AERS) weltweit 64 Berichte über Atemdepressionen ein, darunter 24 Berichte über Todesfälle, die mit der Verwendung von Codein bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in Zusammenhang standen; In allen 10 Berichten, die Informationen zum CYP2D6-Metabolisiererstatus lieferten, handelte es sich bei den Patienten um ultraschnelle oder umfangreiche Metabolisierer von CYP2D6-Substraten. (Siehe Pharmakokinetik: Pharmakogenomik.) Die meisten Fälle von Atemdepression, darunter auch die meisten Todesfälle, traten bei Kindern unter 12 Jahren auf. Eine Atemdepression kann auftreten, obwohl die Serumkonzentrationen von Codein oder Morphin im therapeutischen Bereich liegen; Ein Patient, dessen Konzentrationen im therapeutischen Bereich lagen, starb nach der Anwendung von Codein zur Schmerzbehandlung nach Tonsillektomie und Adenoidektomie. Darüber hinaus ergab eine 2014 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) initiierte Überprüfung 14 Fälle von Morphintoxizität, darunter 4 Todesfälle, bei Kindern im Alter von 17 Tagen bis 6 Jahren, die Codein zur Linderung der Symptome einer Infektion der oberen Atemwege erhielten (z. B. Husten).
Da die Risiken von Atemdepression, Missbrauch, Missbrauch, Sucht, Überdosierung und Tod den potenziellen Nutzen bei pädiatrischen Patienten überwiegen, gibt die FDA an, dass Antitussiva, die Opiate, einschließlich Codein, enthalten, bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht angewendet werden sollten. Darüber hinaus ist die Verwendung von Codein zur Behandlung von Husten bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert. Die FDA verlangt die Aufnahme dieses Warnhinweises vor der hustenstillenden Anwendung von Codein bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren und dieser Kontraindikation für die hustenstillende Anwendung von Codein bei Kindern unter 12 Jahren in der Kennzeichnung von codeinhaltigen Husten- und Erkältungspräparaten, die von erhältlich sind Rezept; Die FDA erwägt außerdem zusätzliche regulatorische Maßnahmen für Codein-haltige Husten- und Erkältungspräparate mit fester Kombination, die in einigen Bundesstaaten ohne Rezept erhältlich sind. FDA und EMA sind der Ansicht, dass Husten und Erkältung im Allgemeinen selbstlimitierende Erkrankungen sind und dass die Beweise für die Wirksamkeit von Codein bei der Behandlung dieser Erkrankungen bei Kindern begrenzt sind.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Todesfälle, wurden auch bei Kindern berichtet, die Codein zur Schmerzbehandlung erhielten.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Die gleichzeitige Anwendung von Opiatagonisten und Benzodiazepinen oder anderen ZNS-Depressiva (z. B. Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika, Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, Vollnarkose, Antipsychotika, andere Opiatagonisten, Alkohol) kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Opiatagonistische Antitussiva sollten bei Patienten vermieden werden, die Benzodiazepine, andere ZNS-Depressiva oder Alkohol einnehmen. Die gleichzeitige Anwendung von Opiatagonisten und serotonergen Arzneimitteln kann ein Serotonin-Syndrom verursachen.
Akute Toxizität
Toxische Dosen von Codein können Hochgefühle, Erregung, Krampfanfälle, Delirium, Hypotonie, Miosis, langsamen Puls, Tachykardie, Narkose, Gesichtsrötung, Tinnitus, Mattigkeit, Muskelschwäche und Kreislaufkollaps oder Atemlähmung hervorrufen. Codein sollte abgesetzt werden, wenn einer der oben genannten Effekte auftritt. Bei kleinen Kindern, die orale Codein-Dosen von 5–12 mg/kg erhielten, kam es zu Atemstillstand, Koma und Tod. Eine schwere Atemdepression infolge einer akuten Toxizität kann durch die Verabreichung eines Opiatantagonisten (z. B. Naloxonhydrochlorid) rückgängig gemacht werden.
Pharmakologie
Codein bewirkt eine Unterdrückung des Hustenreflexes durch eine direkte Wirkung auf das Hustenzentrum im Mark des Gehirns und scheint eine austrocknende Wirkung auf die Schleimhäute der Atemwege auszuüben und die Viskosität der Bronchialsekrete zu erhöhen. Auf Gewichtsbasis ist die antitussive Wirkung von Codein geringer als die von Morphin. Codein hat auch eine milde analgetische und beruhigende Wirkung.
Pharmakokinetik von Codein (Antitussivum).
Codein wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut absorbiert. Nach oraler Verabreichung tritt der hustenstillende Wirkungsmaximum normalerweise innerhalb von 1–2 Stunden auf und die hustenstillende Wirkung kann bis zu 4 Stunden anhalten. Codein wird in die Milch abgegeben.
Codein wird wie andere Phenanthren-Derivate in der Leber metabolisiert. Das Medikament unterliegt einer O-Demethylierung (durch Cytochrom P-450). [CYP] Isoenzym 2D6), N-Demethylierung (durch CYP3A4) und teilweise Konjugation mit Glucuronsäure und wird im Urin als Norcodein und Morphin in freier und konjugierter Form ausgeschieden. Im Kot finden sich vernachlässigbare Mengen an Codein und seinen Metaboliten.
Codein wird durch das mikrosomale CYP-Enzymsystem metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2D6 (Debrisoquinhydroxylase). Obwohl das CYP2D6-Isoenzym nur 10 % des Metabolismus von Codein ausmacht, spielt es eine wesentliche Rolle bei der Umwandlung des Arzneimittels in seinen aktiven O-demethylierten Metaboliten Morphin.
Pharmakogenomik: Der Stoffwechsel bestimmter Arzneimittel, einschließlich Codein, wird durch den CYP2D6-Polymorphismus beeinflusst. Personen, denen funktionelle Allele des CYP2D6-Gens fehlen, werden als schlechte Metabolisierer beschrieben, Personen mit einem oder zwei funktionellen Allele werden als umfangreiche Metabolisierer beschrieben, und Personen, die ein doppeltes oder amplifiziertes Gen tragen, werden als ultraschnelle Metabolisierer beschrieben. Genetisch bedingte Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel können die Reaktion einer Person auf ein Arzneimittel oder das Risiko eines unerwünschten Ereignisses beeinflussen. Personen, die schlecht metabolisieren, erfahren keine analgetische Wirkung von Codein; Personen, die ultraschnell metabolisieren, haben wahrscheinlich höhere Morphinkonzentrationen im Serum als erwartet.
Variationen im CYP2D6-Polymorphismus treten bei Subpopulationen unterschiedlicher ethnischer oder rassischer Herkunft unterschiedlich häufig auf. Ungefähr 1–7 % der Kaukasier und 10–30 % der Äthiopier und Saudi-Araber tragen den Genotyp, der mit dem ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten verbunden ist.
Chemie und Stabilität
Chemie
Codein ist ein auf Phenanthren basierendes Opiat-Agonist-Antitussivum. Codein kommt als farblose oder weiße Kristalle oder als weißes, kristallines Pulver vor und ist in Wasser schwer löslich und in Alkohol gut löslich. Die Phosphat- und Sulfatsalze von Codein kommen als weiße, nadelförmige Kristalle oder weiße, kristalline Pulver vor. Codeinphosphat ist in Wasser frei löslich und in Alkohol schwer löslich. Codeinsulfat ist in Wasser löslich und in Alkohol nur sehr schwer löslich. Aufgrund seiner besseren Wasserlöslichkeit wird Codeinphosphat am häufigsten für die spontane Compoundierung verwendet.
Stabilität
Codeinsulfat-Tabletten sollten in gut verschlossenen, lichtbeständigen Behältern bei einer Temperatur unter 40 °C, vorzugsweise zwischen 15–30 °C, gelagert werden.
Vorbereitungen
Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.
Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.
Codeinpräparate unterliegen der Kontrolle nach dem Federal Controlled Substances Act von 1970.
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
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Schüttgut |
Kristall |
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Schüttgut |
Pulver |
* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
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Oral |
Lösung |
100 mg/5 ml Guaifenesin und Codeinphosphat 6,3 mg/5 ml |
RelCof-C (Lebenslauf) |
Burel |
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M-Clear WC (CV) |
RA McNeil |
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100 mg/5 ml Guaifenesin und Codeinphosphat 10 mg/5 ml* |
Cheratussin AC (CV) |
Qualitest |
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Guaiatussin AC (Lebenslauf) |
Hi-Tech |
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Guaifenesin AC Hustensaft (CV) |
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Guaifenesin und Codeinphosphat Lösung zum Einnehmen (CV) |
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Robafen AC (Lebenslauf) |
Wesentlich |
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200 mg/5 ml Guaifenesin und Codeinphosphat 8 mg/5 ml |
Codar GF (Lebenslauf) |
Respa |
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200 mg/5 ml Guaifenesin und Codeinphosphat 10 mg/5 ml |
Coditussin AC (CV) |
Glendale |
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225 mg/5 ml Guaifenesin und Codeinphosphat 7,5 mg/5 ml |
Mar-Cof CG (Lebenslauf) |
Marnel |
* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
|---|---|---|---|---|
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Schüttgut |
Pulver |
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Oral |
Lösung |
30 mg/5 ml* |
Codeinsulfat-Lösung zum Einnehmen (C-II) |
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Tablets |
15 mg* |
Codeinsulfat-Tabletten (C-II) |
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30 mg* |
Codeinsulfat-Tabletten (C-II) |
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60 mg* |
Codeinsulfat-Tabletten (C-II) |
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