Cognex
Cognex-Verschreibungsinformationen
Auf dieser Seite
- Klinische Pharmakologie
- Klinische Studien
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Cognex®
(Tacrinhydrochlorid-Kapseln)
Nur Rx
Rev. 08/08
Beschreibung
Cognex® (Tacrinhydrochlorid) ist ein reversibler Cholinesterasehemmer, chemisch bekannt als 1,2,3,4-Tetrahydro-9-Acridinamin-Monohydrochlorid-Monohydrat. Tacrinhydrochlorid wird in der klinischen und pharmakologischen Literatur häufig als THA bezeichnet. Es hat eine empirische Formel von C13H14N2• HCl • H2O und ein Molekulargewicht von 252,74.
Die Summenformel von Tacrinhydrochlorid lautet:
Tacrinhydrochlorid ist ein weißer Feststoff und in destilliertem Wasser, 0,1 N Salzsäure, Acetatpuffer (pH 4,0), Phosphatpuffer (pH 7,0 bis 7,4), Methanol, Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol und Propylenglykol frei löslich. Die Verbindung ist in Linolsäure und PEG 400 schwer löslich.
Jede Kapsel Cognex® enthält Tacrin als Hydrochlorid. Inaktive Inhaltsstoffe sind wasserhaltige Laktose, Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Die Hartgelatinekapseln enthalten Gelatine, NF; Siliziumdioxid, NF; Natriumlaurylsulfat, NF; und die folgenden Farbstoffe: 10 mg: D&C Yellow #10, FD&C Green #3, Titandioxid; 20 mg: D&C Yellow #10, FD&C Blue #1, Titandioxid; 30 mg: D&C Yellow #10, FD&C Blue #1, FD&C Red #40, Titandioxid; 40 mg: D&C Yellow #10, FD&C Blue #1, FD&C Red #40, D&C Red #28, Titandioxid.
Jede 10-, 20-, 30- und 40-mg-Cognex®-Kapsel zur oralen Verabreichung enthält 12,75, 25,50, 38,25 bzw. 51,00 mg Tacrin-HCl.
Cognex – Klinische Pharmakologie
Obwohl es schließlich zu einer weit verbreiteten Degeneration mehrerer neuronaler Systeme des ZNS kommt, betreffen frühe pathologische Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit relativ selektiv cholinerge neuronale Bahnen, die vom basalen Vorderhirn zur Großhirnrinde und zum Hippocampus reichen. Es wird angenommen, dass der daraus resultierende Mangel an kortikalem Acetylcholin für einige der klinischen Manifestationen einer leichten bis mittelschweren Demenz verantwortlich ist. Tacrin, ein oral bioverfügbarer, zentral aktiver, reversibler Cholinesterasehemmer, wirkt vermutlich dadurch, dass er die Acetylcholinkonzentration in der Großhirnrinde erhöht, indem er den Abbau von Acetylcholin verlangsamt, das von noch intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Wenn dieser theoretische Wirkmechanismus korrekt ist, könnte die Wirkung von Tacrin mit fortschreitendem Krankheitsprozess nachlassen und weniger cholinerge Neuronen funktionell intakt bleiben. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Tacrin den Verlauf des zugrunde liegenden Demenzprozesses verändert.
Klinische Studien
Die Schlussfolgerung, dass Cognex® eine wirksame Behandlung der Alzheimer-Krankheit ist, basiert auf zwei adäquaten und gut kontrollierten klinischen Untersuchungen, in denen die Wirkung von Tacrin bei Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit von leichter bis mittelschwerer Schwere bewertet wurde (NINCDS-Kriterien, Mini-Mental State Examination (MMSE) von Folstein). , Folstein und McHugh Scores von 10 bis 26).
In jeder Studie wurden die Ergebnisse während der Behandlung mit Tacrin und Placebo anhand von zwei Hauptmaßstäben bewertet: (1) der kognitiven Subskala der Alzheimer-Krankheitsbewertungsskala (ADAS cog) von Rosen, Mohs und Davis und (2) der von einem Kliniker bewerteten klinischen Gesamtbewertung Eindruck der Veränderung.
Studienendpunkte
Das ADAS-Zahnrad ist eine Testbatterie mit mehreren Elementen, die von einem Psychometriker durchgeführt wird und Aspekte von Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Praxis, Vernunft und Sprache untersucht. Der schlechtestmögliche Wert liegt bei 70. Ältere, normale Erwachsene können einen Wert von nur 0 oder 1 Einheit erreichen, Personen, die als nicht dement eingestuft werden, können jedoch einen höheren Wert erzielen. Die durchschnittliche Punktzahl der Patienten, die an jeder Studie teilnahmen, betrug etwa 28 Einheiten (Bereich 7 bis 62). Es wird berichtet, dass sich der ADAS-Cog-Score bei unbehandelten Patienten in diesem Demenzstadium mit einer Rate von etwa 6 bis 10 Einheiten pro Jahr verschlechtert.
Die in den beiden Studien verwendeten globalen Beurteilungen des Klinikers beruhten auf der Beurteilung des Klinikers über die gesamte klinische Veränderung, die im Verlauf der Studie bei Patienten beobachtet wurde. Obwohl die Bedingungen für die Erlangung der klinischen Bewertung in jeder Studie unterschiedlich waren, wurde die Gesamtbewertung in beiden Studien auf einer 7-Punkte-Skala bewertet. Eine Bewertung von vier (4) bedeutet keine Änderung; Niedrigere Bewertungen deuten auf eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert hin, höhere Bewertungen auf eine Verschlechterung.
Zwölfwöchige Studie
In einer 12-wöchigen Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip in Sequenzen eingeteilt, die am Ende der Studie einen Vergleich zwischen Placebo, 20, 40 und 80 mg/Tag ermöglichten. Statistisch signifikante Arzneimittel-Placebo-Unterschiede wurden bei beiden primären Endpunkten für die auf 80 mg/Tag titrierte Gruppe festgestellt. Schätzungen zur Größe des Behandlungseffekts schwankten zwischen 2 und 4 ADAS-Zahnradeinheiten. Die Ungenauigkeit dieser Schätzungen spiegelt die Tatsache wider, dass verschiedene Analysen, die durchgeführt wurden, um die Auswirkungen des Scheiterns eines erheblichen Teils der randomisierten Patienten, die die gesamten 12 Wochen der Studie abschließen konnten, zu berücksichtigen, zu unterschiedlichen Ergebnissen führten.
Der Placebo-80-mg/Tag-Vergleich erreichte mit einer mittleren Differenz von 0,3 bis 0,4 Einheiten auch statistische Signifikanz für den Gesamteindruck der Veränderung durch den Kliniker (CGIC). Das folgende Diagramm veranschaulicht den Prozentsatz der Patienten, die am Ende der Studie in jede globale Kategorie fielen, für die Patienten, denen Placebo oder 80 mg/Tag verabreicht wurden.
ABBILDUNG 1. Prozentsatz der Patienten in jeder der sieben Ergebniskategorien im vom Arzt bewerteten CGIC für Patienten, die eine 12-wöchige Behandlung abgeschlossen haben (83 % der Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Placebo erhielten, beendeten die 12-wöchige Behandlung und sind oben dargestellt; 56 % der nach dem Zufallsprinzip randomisierten Patienten die 80 mg/Tag Cognex®-Sequenz wurde nach 12 Wochen abgeschlossen)
Dreißigwöchige Studie
Die zweite Studie dauerte 30 Wochen. Sechshundertdreiundsechzig Patienten wurden randomisiert vier Behandlungssequenzen (Placebo und drei Medikamentengruppen) zugeteilt, die eine Erhöhung der täglichen Tacrin-Dosis in Abständen von sechs Wochen erforderten, beginnend mit einer Dosis von 40 mg/Tag. Am Ende der Studie war ein Vergleich zwischen Placebo, 80, 120 und 160 mg/Tag möglich. Patienten in der 160-mg-Gruppe erhielten diese Dosis in den letzten 12 Wochen; die 120-mg-Gruppe erhielt diese Dosis 18 Wochen lang.
Die Studie zeigte statistisch signifikante Arzneimittel-Placebo-Unterschiede für die 80- und 120-mg/Tag-Gruppen nach 18 Wochen und für die 120- und 160-mg/Tag-Gruppen nach 30 Wochen sowohl bei einem leistungsbasierten Test der kognitiven Funktion (dem ADAS-Rädchen) als auch bei einem leistungsbasierten Test der kognitiven Funktion (dem ADAS-Rädchen). die Einschätzung eines Klinikers zum globalen Wandel (Clinician Interview Based Impression: CIBI). Da viele Patienten die 30-wöchige Behandlung nicht abschließen konnten, wurden Analysen, die den letzten Wert jedes Patienten während der Studie verwendeten oder den 30-Wochen-Wert der Patienten (siehe unten) abgerufen, auch wenn sie nicht mehr an der Studie teilnahmen („Intent-to-Treat“) ”-Analyse) wurden ebenfalls durchgeführt. Alle Analysen bestätigten die Wirksamkeit von Tacrin, obwohl der geschätzte mittlere Behandlungseffekt in jeder Analyse unterschiedlich war.
Auswirkungen auf das ADAS-Zahnrad:
Die Ergebnisse für das ADAS-Zahnrad sind in Abbildung 2 für die Untergruppe der Patienten dargestellt, die tatsächlich die gesamten 30 Wochen der Studie abgeschlossen haben. Sie zeigen, dass einzelne Patienten, unabhängig davon, ob sie Tacrin oder Placebo erhielten, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten. Diese Variabilität der Reaktion wird in der folgenden Anzeige veranschaulicht (Abbildung 2).
ABBILDUNG 2. Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die eine 30-wöchige Behandlung abgeschlossen haben und bei denen eine Veränderung des ADAS-Cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert mindestens so groß war wie der Wert auf der X-Achse. Die Anzeige basiert auf den Ergebnissen einer Untergruppe von Patienten (d. h. 64 % der 184 randomisierten Patienten, die Placebo erhielten, und 27 % der 239 randomisierten Patienten der Behandlungsgruppe mit 160 mg/Tag).
Abbildung 2 zeigt den kumulativen Prozentsatz (Y-Achse) der Patienten, die Placebo oder 160 mg/Tag erhielten, die tatsächlich 30 Behandlungswochen abgeschlossen hatten und eine Veränderung des ADAS-Zahnradscores gegenüber dem Ausgangswert erreichten, die mindestens so groß war wie der angegebene Wert des ADAS-Zahnradänderungsscores auf der X-Achse. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert stellt eine Verbesserung dar; eine positive Verschlechterung. Somit verschiebt sich bei einer solchen Darstellung die Kurve für eine wirksame Behandlung nach links von der Kurve für Placebo. Die Häufigkeit einer Reaktion in jeder Gruppe, z. B. eine Verbesserung um 7 ADAS-Zahnradeinheiten, kann ermittelt werden, indem die Änderung auf der X-Achse aufgetragen und dann entlang der Y-Achse nach oben abgelesen wird. Die Variabilität der Reaktion wird durch die Tatsache deutlich, dass die Verteilung der Reaktionen unter beiden Behandlungsbedingungen von großen negativen bis zu großen positiven Werten reicht. Nichtsdestotrotz beträgt der mittlere ADAS-Zahnradunterschied zwischen Medikament und Placebo für die 30-wöchigen Patienten, die 160 mg/Tag abgeschlossen haben, 4,8 Einheiten, ein statistisch signifikanter Unterschied.
Auswirkungen auf CIBI:
Die Ergebnisse zum CIBI sind in Abbildung 3 dargestellt.
ABBILDUNG 3. Prozentsatz der Patienten in jeder der sieben Ergebniskategorien des CIBI unter denjenigen, die 30 Wochen abgeschlossen haben. Die Anzeige basiert auf Bewertungen, die von derselben Patientenuntergruppe wie in Abbildung 2 erhalten wurden.
Abbildung 3 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBI-Scores, die von Patienten erreicht wurden, die Placebo oder der Tacrin-Dosisgruppe von 160 mg/Tag zugewiesen wurden und tatsächlich die gesamten 30 Wochen der Studie abgeschlossen hatten. Der mittlere Tacrin-Placebo-Unterschied für diese Patientengruppe im CIBI betrug 0,5 Einheiten und war statistisch signifikant.
Erwartete Reaktionen bei neu behandelten Patienten:
Obwohl die beschriebenen Ergebnisse die Wirksamkeit von Tacrin eindeutig dokumentieren, basieren sie nur auf einem Bruchteil der ursprünglich auf Tacrin randomisierten Patienten, die Tacrin vertragen und die Behandlung über die gesamten 30 Wochen ununterbrochen fortsetzen konnten. Bei der Betrachtung des erwarteten Ergebnisses bei einer Gruppe von Patienten, die neu mit Tacrin begonnen haben, müssen sowohl die Wahrscheinlichkeit einer Fortsetzung der Therapie als auch die Reaktionen der Patienten, die dies tun, berücksichtigt werden.
Tabelle 1 enthält drei verschiedene Schätzungen des Anteils der Patienten, die einer Behandlung mit 160 mg Tacrin pro Tag oder Placebo unterzogen wurden und ein bestimmtes Maß an Verbesserung erreichten (d. h. eine Verbesserung des ADAS-Zahnradscores um 7 Punkte gegenüber dem Ausgangswert). Das Kriterium wurde ausschließlich zu Illustrationszwecken gewählt.
Tabelle 1. Anteil der Patienten, die es erreichen 7 Einheitenverbesserung auf der
ADAS-Zahnrad bei der Bewertung in Woche 30
| Behandlungsgruppe N Randomisiert |
ICH N (%) davon Zufällig |
II N (%) davon Zufällig |
III N (%) davon Zufällig |
| Placebo (N = 184) | 10/184 (5,4) | 10/117 (8,5) | 11/1431 ( 7.7) |
| 160 mg/Tag (N = 239) | 13/239 (5,4) | 13/64 (20,3) | 25/1722 (14.5) |
1: 13 der 143 erhielten bei der Auswertung Tacrin.
2: 41 der 172 erhielten bei der Auswertung kein Tacrin.
Die erste Spalte der Tabelle basiert auf allen an der Studie teilnehmenden Patienten. Der Anteil stellt eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit dar, dass ein Patient, der an der Studie teilnimmt, (1) in Woche 30 noch die ihm zugewiesene Behandlung erhält Und (2) verbessert sich um 7 oder mehr kognitive ADAS-Punkte gegenüber seinem Ausgangswert. Die auf diese Weise abgeleitete Schätzung des Ansprechens ist konservativ, da die Regeln, nach denen die 30-wöchige Studie durchgeführt wurde, den Rückzug von Patienten mit relativ niedrigen (> 3 x ULN), asymptomatischen Transaminase-Erhöhungen erforderten. In der tatsächlichen klinischen Praxis wäre unter den im Abschnitt „Dosierung und Verabreichung“ empfohlenen Behandlungsbedingungen ein größerer Anteil dieser Patienten in der Lage, Tacrin weiter einzunehmen, und es wäre daher zu erwarten, dass der Anteil derjenigen, die sich unter Tacrin um 7 oder mehr Punkte verbessern, so hoch ist erhöht (die dritte Spalte verdeutlicht dies).
Die zweite Spalte der Tabelle zeigt den Anteil der 7-Unit-Responder basierend auf der Anzahl der Patienten, die (1) die gesamten 30 Wochen der Studie abschließen konnten und (2) in Woche 30 einen kognitiven ADAS-Score von 7 oder 7 erreichten mehr Punkte besser als ihr Ausgangswert. Diese Analyse liefert eine optimistische Schätzung der Wirkung von Tacrin, da sie nur Erfahrungen mit der Minderheit der Patienten widerspiegelt, die die Behandlung bis zum Ende der Studie fortsetzen konnten. Der Vergleich zwischen den Anteilen von Placebo- und 160-mg-Patienten, die eine Verbesserung um 7 oder mehr Punkte erreichten, wird noch dadurch erschwert, dass ein größerer Anteil der Patienten, denen Tacrin verabreicht wurde, die Behandlung vorzeitig abbrachen.
Die dritte Spalte der Tabelle zeigt den Anteil der Patienten, bei denen nach 30 Wochen eine Beurteilung vorgenommen wurde und die ein Ansprechen von 7 Punkten oder mehr zeigten. Die Analyse umfasst Daten von Patienten, die in Woche 30 noch ihre zugewiesene Behandlung erhalten, sowie von Patienten, die vor diesem Zeitpunkt aus der Studie ausgestiegen sind, aber für eine Bewertung in Woche 30 zurückgeholt wurden. Da Patienten, die vor Woche 30 aus der Studie ausstiegen, Tacrin unter „offenen“ Bedingungen erhalten durften, konnten die in diese Analyse einbezogenen zurückgeholten Patienten entweder keine Behandlung oder eine Behandlung mit Tacrin erhalten. In dieser Analyse werden Patienten im Rahmen der Behandlung berücksichtigt, die sie erhielten wurden randomisiert, unabhängig von der Behandlung, die sie in Woche 30 tatsächlich erhielten. Somit hätten einige Placebo-Patienten Tacrin erhalten können, und einige Tacrin-Patienten hätten kein Tacrin erhalten können. Wie die Analyse basierend auf dem Prozentsatz der Randomisierten (Spalte I), dieser Analyse, tendiert daher dazu, eine konservative Sicht auf die erwarteten Wirkungen einer Tacrin-Behandlung zu geben.
Auswirkungen von Cognex® im Laufe der Zeit:
Abbildung 4 zeigt für jede Dosisgruppe den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-Cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten, die eine 30-wöchige Behandlung abgeschlossen haben. Es scheint einen anhaltenden Unterschied zwischen den Gruppen zu geben, aber bei allen Gruppen verschlechtert sich nach einer anfänglichen Verbesserung mit der Zeit die Qualität.
ABBILDUNG 4. ADAS-Zahnradveränderung gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit für die Untergruppe der Patienten, die eine 30-wöchige Behandlung abgeschlossen haben. In allen Tacrin-Behandlungsgruppen wurde die Dosierung mit 40 mg/Tag begonnen und alle 6 Wochen in Schritten von 40 mg erhöht, bis die Zieldosis erreicht war. Es wurde nicht festgestellt, dass Alter, Geschlecht und andere Ausgangsmerkmale des Patienten das klinische Ergebnis vorhersagen.
Cognex – Klinische Pharmakologie
Absorption:
Cognex® wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert; Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmaß der Tacrin-Resorption nach Verabreichung von Tacrin-Kapseln und -Lösung sind praktisch nicht zu unterscheiden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tacrin beträgt etwa 17 (SD ± 13) %. Lebensmittel verringern die Bioverfügbarkeit von Tacrin um etwa 30–40 %; Es gibt jedoch keine Auswirkungen auf die Ernährung, wenn Tacrin mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten verabreicht wird. Die Wirkung von Achlorhydria auf die Resorption von Tacrin ist unbekannt.
Verteilung:
Das mittlere Verteilungsvolumen von Tacrin beträgt etwa 349 (SD ± 193) L. Tacrin ist zu etwa 55 % an Plasmaproteine gebunden. Das Ausmaß und der Grad der Verteilung von Tacrin in verschiedenen Körperkompartimenten wurden nicht systematisch untersucht. Allerdings wurden 336 Stunden nach der Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis in einer Massenbilanzstudie etwa 25 % der radioaktiven Markierung nicht wiedergefunden, was auf die Möglichkeit schließen lässt, dass Tacrin und/oder einer oder mehrere seiner Metaboliten zurückgehalten werden könnten.
Stoffwechsel:
Tacrin wird durch das Cytochrom-P450-System weitgehend zu mehreren Metaboliten metabolisiert, von denen noch nicht alle identifiziert wurden. Die überwiegende Mehrheit der radioaktiv markierten Spezies ist nach einer Einzeldosis im Plasma vorhanden 14C-radioaktiv markiertes Tacrin ist nicht identifiziert (d. h. es wurden nur 5 % der Radioaktivität im Plasma identifiziert). [tacrine and 3-hydroxylated metabolites; 1-, 2-, and 4-hydroxytacrine]).
Studien mit menschlichen Leberpräparaten zeigten, dass Cytochrom P450 IA2 das Hauptisozym ist, das am Tacrinstoffwechsel beteiligt ist. Diese Ergebnisse stimmen mit der Beobachtung überein, dass Tacrin und/oder einer seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin beim Menschen hemmt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Arzneimittelwechselwirkungen: Theophyllin). Ergebnisse einer Studie, bei der Chinidin zur Hemmung von Cytochrom P450 IID6 eingesetzt wurde, deuten darauf hin, dass Tacrin von diesem Enzymsystem nicht umfassend metabolisiert wird.
Nach der Hydroxylierung des aromatischen Rings werden die Metaboliten von Tacrin glucuronidiert. Ob Tacrin und/oder seine Metaboliten über die Galle oder den enterohepatischen Kreislauf ausgeschieden werden, ist unbekannt.
Besondere Populationen:
Alter: Basierend auf gepoolten pharmakokinetischen Studien (n = 192) gibt es keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters (50 bis 84 Jahre) auf die Tacrin-Clearance. Geschlecht: Die durchschnittlichen Tacrin-Plasmakonzentrationen sind bei Frauen etwa 50 % höher als bei Männern. Dies lässt sich nicht durch Unterschiede in der Körperoberfläche oder der Eliminationshalbwertszeit erklären. Der Unterschied ist wahrscheinlich auf eine höhere systemische Verfügbarkeit nach oraler Gabe zurückzuführen und spiegelt möglicherweise die bekanntermaßen geringere Aktivität von Cytochrom P450 IA2 bei Frauen wider. Wettrennen: Der Einfluss der Rasse auf die Tacrin-Clearance wurde nicht untersucht. Rauchen: Die durchschnittlichen Tacrin-Plasmakonzentrationen bei derzeitigen Rauchern betragen etwa ein Drittel der Konzentrationen bei Nichtrauchern. Es ist bekannt, dass Zigarettenrauchen Cytochrom P450 IA2 induziert. Nierenkrankheit: Eine Nierenerkrankung scheint die Clearance von Tacrin nicht zu beeinflussen. Leber erkrankung: Obwohl keine Studien an Patienten mit Lebererkrankungen durchgeführt wurden, ist es wahrscheinlich, dass eine funktionelle Leberfunktionsstörung die Clearance von Tacrin und seinen Metaboliten verringert.
Präsystemische Clearance/Elimination/Ausscheidung:
Tacrin unterliegt einer präsystemischen Clearance (d. h. dem First-Pass-Metabolismus). Das Ausmaß dieses First-Pass-Metabolismus hängt von der verabreichten Tacrin-Dosis ab. Da das beteiligte Enzymsystem bei relativ geringen Dosen gesättigt sein kann, entgeht bei einer hohen Tacrin-Dosis ein größerer Anteil der First-Pass-Elimination als bei einer geringeren Dosis. Wenn also eine Tagesdosis von 40 mg um 40 mg erhöht wird, erhöht sich die durchschnittliche Plasmakonzentration um etwa 6 ng/ml. Wenn jedoch eine Tagesdosis von 80 oder 120 mg um 40 mg erhöht wird, beträgt der Anstieg der durchschnittlichen Plasmakonzentration etwa 10 ng/ml.
Die Elimination von Tacrin aus dem Plasma ist jedoch nicht dosisabhängig (dh die Halbwertszeit ist unabhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2 bis 4 Stunden. Nach Beginn der Therapie oder einer Änderung der Tagesdosis sollte die Steady-State-Plasmakonzentration von Tacrin innerhalb von 24 bis 36 Stunden erreicht werden.
Arzneimittelwechselwirkungen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN)
Indikationen und Verwendung für Cognex
Cognex® (Tacrinhydrochlorid-Kapseln) ist zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert.
Beweise für die Wirksamkeit von Cognex® bei der Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ ergeben sich aus den Ergebnissen zweier adäquater und gut kontrollierter klinischer Studien, in denen Tacrin und Placebo sowohl anhand einer leistungsbasierten Messung der Kognition als auch anhand einer globalen Beurteilung der Veränderung durch einen Arzt verglichen wurden. (Siehe Abschnitt KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Daten aus klinischen Studien).
Kontraindikationen
Cognex® ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tacrin- oder Acridinderivate kontraindiziert.
Cognex® ist bei Patienten, die zuvor mit Cognex® behandelt wurden und bei denen eine behandlungsbedingte Gelbsucht auftrat, kontraindiziert; ein Serumbilirubin >3 mg/dl; und/oder diejenigen, die klinische Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit (z. B. Hautausschlag oder Fieber) in Verbindung mit ALT/SGPT-Erhöhungen aufweisen.
Warnungen
Anästhesie
Cognex® verstärkt als Cholinesterasehemmer wahrscheinlich die Muskelentspannung vom Succinylcholin-Typ während der Narkose.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung kann Cognex® vagotonische Wirkungen auf die Sinus- und Atrioventrikularknoten haben und möglicherweise zu Bradykardie und/oder Herzblock führen. Diese Auswirkungen können besonders schädlich für Patienten mit Erregungsleitungsstörungen, Bradyarrhythmien oder einem Sick-Sinus-Syndrom sein, können aber auch bei Patienten ohne bekannte Vorerkrankung des Herzens auftreten.
Magen-Darm-Erkrankungen und Funktionsstörungen
Cognex® ist ein Cholinesterase-Hemmer und es ist zu erwarten, dass er aufgrund der erhöhten cholinergen Aktivität die Magensäuresekretion erhöht. Daher besteht bei Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Geschwüren. Personen mit einer Geschwürerkrankung in der Vorgeschichte oder Personen, die gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhalten, sollten engmaschig auf Symptome einer aktiven oder okkulten Magen-Darm-Erkrankung überwacht werden.
Cognex® kann, auch als vorhersehbare Folge seiner pharmakologischen Eigenschaften, bei empfohlenen Dosen Übelkeit, Erbrechen und weichen Stuhl verursachen.
Leber Verletzung
Cognex® sollte bei Patienten mit aktuellen Anzeichen oder Vorgeschichte einer abnormalen Leberfunktion, die durch signifikante Anomalien der Serumtransaminase- (ALT/SGPT; AST/SGOT), Bilirubin- und Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT)-Spiegel angezeigt wird, mit Vorsicht verschrieben werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und). Abschnitte DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Die Anwendung von Tacrin bei Patienten ohne Lebererkrankung in der Vorgeschichte geht häufig mit einem Anstieg der Serumaminotransferase einher, teilweise auf Werte, die normalerweise als Hinweis auf eine klinisch bedeutsame Leberschädigung angesehen werden (siehe Tabelle 2).
Die Erfahrung von mehr als 12.000 Patienten, die in klinischen Studien und im Rahmen des IND-Behandlungsprogramms Tacrin erhielten, zeigt, dass klinisch offensichtliche Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung selten sind, wenn Tacrin nach Feststellung dieser Erhöhungen umgehend abgesetzt wird.
Die langfristige Nachbeobachtung von Patienten mit Transaminase-Erhöhungen ist jedoch begrenzt und es ist daher unmöglich, die Möglichkeit chronischer Folgeerscheinungen mit Sicherheit auszuschließen.
Kontrollierte klinische Studien, Behandlungs-IND und Post-Marketing-Erfahrung:
Die Erfahrungen mit Tacrin in kontrollierten Studien und in einer großen, weniger genau überwachten Erfahrung (einer Behandlungs-IND) sind nachstehend zusammengefasst:
Klinisch offensichtliche Lebertoxizität: Einer von mehr als 12.000 Patienten, die in klinischen Studien und im Rahmen des IND-Behandlungsprogramms Tacrin ausgesetzt waren, hatte einen erhöhten Bilirubinspiegel (5,3-fache Obergrenze des Normalwerts, ULN) und Gelbsucht mit Transaminasewerten (AST/SGOT) von fast dem 20-fachen ULN.
Nach der Markteinführung wurde über seltene Fälle von Lebertoxizität im Zusammenhang mit Gelbsucht, erhöhtem Serumbilirubin, Fieber, Hepatitis und Leberversagen berichtet. Die meisten dieser Fälle waren reversibel, es kam jedoch auch zu Todesfällen. Da es mehrere Pathologien gab, darunter Infektionen, Gallensteine und Karzinome, war es nicht möglich, einen eindeutigen Zusammenhang mit der Cognex®-Behandlung herzustellen.
Blutchemische Anzeichen einer Leberschädigung: Die Erfahrungen aus der 30-wöchigen klinischen Studie (zuvor beschrieben) liefern eine repräsentative Schätzung der Häufigkeit von ALT/SGPT-Erhöhungen, die bei Patienten zu erwarten sind, deren Transaminasespiegel wöchentlich überwacht werden und die Cognex® gemäß dem empfohlenen Schema zur Dosiseinführung und Titration erhalten ( Tabelle 2). Ein Dosierungsschema, das eine schnellere Steigerung der täglichen Tacrin-Dosis vorsieht, kann mit schwerwiegenderen klinischen Ereignissen verbunden sein (siehe Überwachung der Leberfunktion und Behandlung des Patienten, bei dem Transaminase-Erhöhungen auftreten).
Tabelle 2. Kumulative Inzidenz von ALT/SGPT-Erhöhungen
Basierend auf Maximalwerten mit wöchentlicher Überwachung während der 30-wöchigen Studie
[Number and (%) of Patients]
| Maximale ALT | Männer N = 229 |
Weibchen N = 250 |
Gesamt N = 479 |
| Innerhalb der normalen Grenzen | 121 (53) | 100 (40) | 221 (46) |
| >ULN | 108 (47) | 150 (60) | 258 (54) |
| >2-fache ULN | 77 (34) | 104 (42) | 181 (38) |
| >3-fache ULN | 58 (25) | 81 (32) | 139 (29) |
| >10-fache ULN | 12 (5) | 19 (8) | 31 (6) |
| >20-fache ULN | 3 (1) | 6 (2) | 9 (2) |
Erfahrungen mit 2446 Patienten, die an allen klinischen Studien, einschließlich der 30-wöchigen Studie, teilgenommen haben, zeigen, dass bei etwa 50 % der mit Cognex® behandelten Patienten damit zu rechnen ist, dass sie einen ALT/SGPT-Wert von mindestens 1 über dem ULN haben; Bei etwa 25 % der Patienten ist es wahrscheinlich, dass sich die Werte um mehr als das 3-fache des oberen Normwerts (ULN) erhöhen, und bei etwa 7 % der Patienten können sich Erhöhungen um das 10-fache des oberen Normwerts (ULN) entwickeln. Die im Rahmen des IND-Behandlungsprogramms gesammelten Daten stimmten mit denen aus klinischen Studien überein und zeigten, dass bei 3 % von 5665 Patienten ein ALT/SGPT-Anstieg >10 x ULN auftrat.
In klinischen Studien, in denen die Transaminasen wöchentlich überwacht wurden, betrug die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des ersten ALT/SGPT-Anstiegs über den ULN etwa 6 Wochen, wobei der maximale ALT/SGPT eine Woche später auftrat, selbst in Fällen, in denen die Cognex®-Behandlung abgebrochen wurde. Unter den Bedingungen einer erzwungenen langsamen Dosistitration nach oben (Erhöhungen um 40 mg pro Tag alle 6 Wochen), die in klinischen Studien angewendet wurden, traten 95 % der Transaminase-Erhöhungen > 3 x ULN innerhalb der ersten 18 Wochen der Cognex®-Therapie auf, und 99 % der Bis zur 12. Woche und bei nicht mehr als 80 mg kam es zu einem 10-fachen Anstieg; Beachten Sie jedoch, dass bei den meisten Patienten die ALT-Werte wöchentlich überwacht wurden und Cognex® abgesetzt wurde, wenn die Leberenzyme das 3-fache des oberen Normwerts überstiegen. Insgesamt wurden 276 Patienten alle zwei Wochen in zwei doppelblinden klinischen Studien, einer offenen Studie und einer geänderten IND-Behandlung auf ALT/SGPT-Spiegel überwacht. Inzidenz, Schweregrad, Zeit bis zum Auftreten, Höhepunkt und Erholung der ALT/SGPT-Spiegel waren ähnlich wie bei der wöchentlichen Überwachung. Bei weniger häufigen Kontrollen als alle zwei Wochen oder den unten empfohlenen weniger strengen Abbruchkriterien (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG) ist es möglich, dass deutliche Erhöhungen häufiger auftreten. Es muss auch berücksichtigt werden, dass die Erfahrung mit einer längeren Exposition gegenüber der hohen Dosis (160 mg/Tag) begrenzt ist. In allen Fällen kehrten die Transaminasewerte nach Absetzen der Cognex®-Behandlung oder nach einer Dosisreduktion, normalerweise innerhalb von 4 bis 6 Wochen, in den normalen Bereich zurück.
Diese relativ harmlose Erfahrung könnte die Folge einer sorgfältigen Laborüberwachung sein, die es den Patienten erleichterte, die Behandlung frühzeitig nach dem Einsetzen ihrer Transaminase-Erhöhungen abzubrechen. Daher wird eine häufige Überwachung der Serumtransaminasespiegel empfohlen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, WARNHINWEISE: Leber).
Verletzung: Überwachung der Leberfunktion und Behandlung des Patienten, der Transaminase-Erhöhungen entwickelt, und VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests).
Erfahrung in der Leberbiopsie: Die Ergebnisse der Leberbiopsie bei 7 Patienten, die Tacrin erhielten (1 in einer von Parke-Davis gesponserten Studie und 6 in Studien, über die in der Literatur berichtet wurde), zeigten bei 6 Patienten eine hepatozelluläre Nekrose und beim siebten granulomatöse Veränderungen. In allen Fällen normalisierten sich die Leberfunktionstests ohne Hinweise auf eine anhaltende Leberfunktionsstörung.
Erfahrungen mit der erneuten Belastung von Patienten mit Transaminase-Erhöhungen nach der Genesung: Zweihundertzwölf Patienten der 866 Patienten, denen Tacrin in den 12- und 30-wöchigen Studien zugewiesen wurde, wurden aus der Studie ausgeschlossen, weil sie Transaminase-Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen ULN aufwiesen. 145 dieser Patienten wurden anschließend einer erneuten Belastung mit wöchentlicher Überwachung von ALT/SGPT unterzogen. Während ihrer ersten Tacrin-Exposition kam es bei 20 dieser 145 zu anfänglichen Erhöhungen um mehr als das 10-fache des ULN, während bei den übrigen Personen Erhöhungen zwischen dem 3- und 10-fachen des ULN auftraten.
Bei erneuter Belastung mit einer Anfangsdosis von 40 mg/Tag entwickelten nur 48 (33 %) der 145 Patienten einen Anstieg der Transaminasen um mehr als das Dreifache des oberen Normalwerts. Bei 44 dieser Patienten lagen die Werte zwischen dem 3- und 10-fachen des oberen Normwerts (ULN) und bei 4 lag der Wert bei > dem 10-fachen des oberen Normwerts (ULN).
Die durchschnittliche Zeit bis zum Einsetzen der Erhöhungen trat bei erneuter Belastung früher auf als bei der ersten Exposition (22 gegenüber 48 Tagen). Von den 145 erneut behandelten Patienten konnten 127 (88 %) die Behandlung mit Cognex® fortsetzen, und 91 dieser 127 Patienten titrierten auf Dosen, die höher waren als diejenigen, die mit der anfänglichen Transaminase-Erhöhung verbunden waren.
Prädiktoren für das Risiko von Transaminase-Erhöhungen: Die Inzidenz von Transaminase-Erhöhungen ist bei Frauen höher. Es sind keine weiteren Prädiktoren für das Risiko einer Leberzellschädigung bekannt.
Überwachung der Leberfunktion und Behandlung des Patienten, der Transaminase-Erhöhungen entwickelt. (Siehe auch DOSIERUNG UND ANWENDUNG und VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests.)
Blutchemie: Die Serumtransaminasespiegel (insbesondere ALT/SGPT) sollten mindestens von Woche 4 bis Woche 16 nach Beginn der Behandlung alle zwei Wochen überwacht werden. Danach kann die Überwachung auf alle drei Monate reduziert werden. Bei Patienten, bei denen ein ALT/SGPT-Anstieg um mehr als das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts auftritt, sollten die Dosis und das Überwachungsschema wie in Tabelle 4 beschrieben geändert werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Für den Fall, dass ein Patient die Behandlung mit Tacrin für mehr als 4 Wochen unterbricht, sollte eine vollständige Überwachungssequenz wiederholt werden.
Wenn ALT/SGPT-Erhöhungen auftreten, sollten die Häufigkeit der Überwachung und die Dosis von Cognex® gemäß der unten unter DOSIERUNG UND ANWENDUNG aufgeführten Tabelle geändert werden.
Wiederherausforderung: Patienten mit klinischem Ikterus, der durch einen signifikanten Anstieg des Gesamtbilirubins (> 3 mg/dl) bestätigt wird, und/oder solche, die klinische Anzeichen und/oder Symptome einer Überempfindlichkeit (z. B. Hautausschlag oder Fieber) in Verbindung mit ALT/SGPT-Erhöhungen aufweisen, sollten die Behandlung sofort und dauerhaft abbrechen Cognex® und nicht erneut herausgefordert werden.Andere Patienten, die die Behandlung mit Cognex® aufgrund von ALT/SGPT-Erhöhungen abbrechen müssen, können erneut behandelt werden, sobald die ALT/SGPT-Werte wieder in den normalen Bereich zurückkehren. (Siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG.)
Eine erneute Belastung von Patienten mit ALT/SGPT-Erhöhungen von weniger als dem 10-fachen ULN hat nicht zu einer ernsthaften Leberschädigung geführt. Da jedoch nur begrenzte Erfahrungen mit der erneuten Belastung von Patienten mit Erhöhungen von mehr als dem 10-fachen ULN vorliegen, sind die mit der erneuten Belastung dieser Patienten verbundenen Risiken nicht genau beschrieben. Eine sorgfältige und häufige (wöchentliche) Überwachung der Serum-ALT/SGPT-Werte sollte durchgeführt werden, wenn solche Patienten erneut einer Belastung ausgesetzt werden.
Bei erneuter Belastung sollten die Patienten eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag (10 mg QID) erhalten und die ALT/SGPT-Werte wöchentlich überwacht werden. Wenn der Patient nach 6 Wochen bei 40 mg/Tag die Dosierung verträgt und keine inakzeptablen Erhöhungen von ALT/SGPT auftreten, kann die empfohlene Dosistitration wieder aufgenommen werden. Die wöchentliche Überwachung der ALT/SGPT-Werte sollte insgesamt 16 Wochen lang fortgesetzt werden. Danach kann die Überwachung für 2 Monate auf monatlich und danach alle 3 Monate reduziert werden.
Leber Biopsie: Bei unkomplizierter Transaminasenerhöhung ist eine Leberbiopsie nicht indiziert.
Urogenital
Cholinomimetika können zu einer Behinderung des Blasenabflusses führen.
Neurologische Erkrankungen
Anfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial haben, generalisierte Krämpfe auszulösen; Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.
Plötzliche Verschlechterung des Grades der kognitiven Beeinträchtigung: Nach abruptem Absetzen von Cognex® oder nach einer starken Reduzierung der täglichen Gesamtdosis (80 mg/Tag oder mehr) wurde über eine Verschlechterung der kognitiven Funktion berichtet.
Lungenerkrankungen
Aufgrund seiner cholinomimetischen Wirkung sollte Cognex® Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte mit Vorsicht verschrieben werden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Leber Verletzung:
siehe WARNHINWEISE.
Hämatologie
Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 500/µL trat bei 4 Patienten auf, die Cognex® im Verlauf klinischer Studien erhielten. Drei der vier Patienten hatten gleichzeitige Erkrankungen, die häufig mit einem niedrigen ANC einhergingen; Zwei dieser Patienten erhielten weiterhin Cognex®. Der vierte Patient, der in der Vorgeschichte eine Überempfindlichkeit (Penicillinallergie) hatte, brach die Studie aufgrund eines Hautausschlags ab und entwickelte ebenfalls einen ANC <500/µL, das sich wieder normalisierte; Dieser Patient wurde nicht erneut behandelt und daher ist die Rolle, die Cognex® bei dieser Reaktion spielt, unbekannt.
Sechs Patienten hatten eine absolute Neutrophilenzahl von 1500/µL, verbunden mit einer Erhöhung von ALT/SGPT.
Die gesamte klinische Erfahrung bei mehr als 12.000 Patienten weist nicht auf einen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Cognex®-Behandlung und schwerwiegenden Anomalien der weißen Blutkörperchen hin.
Informationen für Patienten und Pflegepersonal
Patienten und Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass die Wirkung der Cognex®-Therapie (Marke von Tacrinhydrochlorid) vermutlich von der bestimmungsgemäßen Verabreichung in regelmäßigen Abständen abhängt.
Die Pflegekraft sollte über die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen informiert werden. Es sollten zwei Arten unterschieden werden: (1) solche, die in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung oder einer Dosiserhöhung auftreten (z. B. Übelkeit, Erbrechen, weicher Stuhl, Durchfall usw.) und (2) solche mit verzögertem Beginn (z. B , Hautausschlag, Gelbsucht, Veränderungen der Stuhlfarbe – schwarz, sehr dunkel oder hell [ie, acholic]).
Patienten und Betreuer sollten ermutigt werden, den Arzt über das Auftreten neuer Ereignisse oder jede Zunahme der Schwere bestehender unerwünschter klinischer Ereignisse zu informieren.
Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass ein abruptes Absetzen von Cognex® oder eine starke Reduzierung der täglichen Gesamtdosis (80 mg/Tag oder mehr) zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktion und Verhaltensstörungen führen kann. Auch unbeaufsichtigte Erhöhungen der Tacrin-Dosis können schwerwiegende Folgen haben. Daher sollten Dosisänderungen nicht ohne direkte ärztliche Anweisung vorgenommen werden.
Labortests: (siehe WARNHINWEISE: Leberschäden und DOSIERUNG UND ANWENDUNG)
Bei Patienten, denen Cognex® verabreicht wird, sollten die Serumtransaminasespiegel (insbesondere ALT/SGPT) überwacht werden (siehe WARNHINWEISE: Leberschädigung).
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Mögliche metabolische Grundlage für Wechselwirkungen.
Tacrin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel über Cytochrom P450-Arzneimittel metabolisierende Enzyme eliminiert. Arzneimittelwechselwirkungen können auftreten, wenn Cognex® gleichzeitig mit Wirkstoffen wie Theophyllin verabreicht wird, die einem umfassenden Metabolismus über Cytochrom P450 IA2 unterliegen.
Theophyllin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrin mit Theophyllin erhöhte die Halbwertszeit der Theophyllin-Elimination und die durchschnittlichen Theophyllin-Plasmakonzentrationen um etwa das Zweifache. Daher wird bei Patienten, die gleichzeitig Tacrin und Theophyllin erhalten, eine Überwachung der Plasma-Theophyllin-Konzentration und eine entsprechende Reduzierung der Theophyllin-Dosis empfohlen. Die Wirkung von Theophyllin auf die Pharmakokinetik von Tacrin wurde nicht untersucht.
Cimetidin.
Cimetidin erhöhte die Cmax und AUC von Tacrin um etwa 54 % bzw. 64 %.
Anticholinergika.
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Cognex® die Wirkung von Anticholinergika beeinträchtigen.
Cholinomimetika und Cholinesterasehemmer.
Ein synergistischer Effekt wird erwartet, wenn Cognex® gleichzeitig mit Succinylcholin (siehe WARNHINWEISE), Cholinesterasehemmern oder cholinergen Agonisten wie Bethanechol verabreicht wird.
Fluvoxamin.
In einer Studie mit 13 gesunden, männlichen Freiwilligen war eine einzelne 40-mg-Dosis Tacrin zusätzlich zu 100 mg Fluvoxamin/Tag im Steady-State mit einem fünf- bzw. achtfachen Anstieg der Cmax und AUC von Tacrin im Vergleich zu . verbunden alleinige Gabe von Tacrin. Bei fünf Probanden kam es nach der gleichzeitigen Verabreichung zu Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Durchfall, was mit den cholinergen Wirkungen von Tacrin übereinstimmt.
Andere Interaktionen.
Geschwindigkeit und Ausmaß der Tacrin-Resorption wurden durch die gleichzeitige Gabe eines Antazidums, das Magnesium und Aluminium enthält, nicht beeinflusst. Tacrin hatte keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Diazepam oder die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Tacrin erwies sich im Ames-Test als mutagen gegenüber Bakterien. In Hepatozyten von Ratten und Mäusen wurde eine außerplanmäßige DNA-Synthese induziert in vitro. Die Ergebnisse zytogenetischer Studien (Chromosomenaberration) waren nicht eindeutig. Tacrin war in einem nicht mutagen in vitro Mutationstest bei Säugetieren. Insgesamt deuten die Ergebnisse dieser Tests sowie die Tatsache, dass Tacrin zu einer chemischen Klasse (Acridine) gehört, die einige Mitglieder enthält, die tierische Karzinogene sind, darauf hin, dass Tacrin möglicherweise krebserregend ist.
Studien zu den Auswirkungen von Tacrin auf die Fruchtbarkeit wurden nicht durchgeführt.
Schwangerschaft
Kategorie C: Tierreproduktionsstudien wurden mit Tacrin nicht durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob Cognex® bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
Pädiatrische Verwendung
Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Tacrin bei Demenzerkrankungen bei pädiatrischen Patienten zu dokumentieren.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Häufige unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch führen
In klinischen Studien brachen etwa 17 % der 2706 Patienten, die Cognex® erhielten, und 5 % der 1886 Patienten, die Placebo erhielten, die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft ab. Es ist zu beachten, dass einige der mit Placebo behandelten Patienten aufgrund der Vielfalt der verwendeten Studiendesigns, einschließlich Crossover-Studien, Cognex® ausgesetzt waren, bevor sie Placebo erhielten. Transaminase-Erhöhungen waren der häufigste Grund für Abbrüche während der Cognex®-Behandlung (8 % aller mit Cognex® behandelten Patienten oder 212 von 456 Patienten, die die Behandlung abbrachen). Die Protokolle kontrollierter klinischer Studien sahen vor, dass jeder Patient mit einem ALT/SGPT-Anstieg >3 x ULN wegen Bedenken hinsichtlich einer möglichen Hepatotoxizität aus der Studie ausgeschlossen werden muss. Abgesehen von den Abbrüchen aufgrund von Transaminase-Erhöhungen brachen 244 Patienten (9 %) die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse während der Behandlung mit Cognex® ab.
Andere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien am häufigsten zum Absetzen der mit Tacrin behandelten Patienten führten, waren Übelkeit und/oder Erbrechen (1,5 %), Unruhe (0,9 %), Hautausschlag (0,7 %), Anorexie (0,7 %) und Verwirrtheit ( 0,5 %). Diese unerwünschten Ereignisse führten auch am häufigsten zum Abbruch der mit Placebo behandelten Patienten, wenn auch in geringerer Häufigkeit (0,1 % bis 0,2 %).
Die häufigsten unerwünschten klinischen Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Tacrin
Bei den hier identifizierten Ereignissen handelt es sich um solche, die mit einer absoluten Inzidenz von mindestens 5 % der mit Cognex® behandelten Patienten auftraten und bei Patienten, die mit Cognex® behandelt wurden, mindestens doppelt so häufig vorkamen wie bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Cognex® waren erhöhte Transaminasen, Übelkeit und/oder Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Myalgie, Anorexie und Ataxie. Von diesen Ereignissen schienen Übelkeit und/oder Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie und Anorexie dosisabhängig zu sein.
In kontrollierten Studien gemeldete unerwünschte Ereignisse
In kontrollierten Studien gemeldete unerwünschte Ereignisse
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Ereignisse spiegeln Erfahrungen wider, die unter streng überwachten Bedingungen klinischer Studien mit einer sorgfältig ausgewählten Patientengruppe gesammelt wurden. In der tatsächlichen klinischen Praxis oder in anderen klinischen Studien gelten diese Häufigkeitsschätzungen möglicherweise nicht, da die Anwendungsbedingungen, das Meldeverhalten und die Art der behandelten Patienten unterschiedlich sein können.
Tabelle 3 listet behandlungsbedingte Anzeichen und Symptome auf, die bei mindestens 2 % der Patienten mit Alzheimer-Krankheit in placebokontrollierten Studien auftraten und die das empfohlene Schema zur Dosiseinführung und Titration von Cognex® erhielten (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Tabelle 3. Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 2 % der Patienten auftreten, die Cognex® erhalten
bei einer Anfangsdosis von 40 mg/Tag mit Titration in Schritten von 40 mg/Tag
Alle 6 Wochen in kontrollierten klinischen Studien
[Number (%) of Patients]
| KÖRPERSYSTEM/Unerwünschte Ereignisse | Cognex®N = 634 | PlaceboN = 342 |
| LABORABWEICHUNGEN | ||
| Erhöhte TransaminaseA | 184 (29) | 5 (2) |
| KÖRPER ALS GANZES | ||
| Kopfschmerzen | 67 (11) | 52 (15) |
| Ermüdung | 26 (4) | 9 (3) |
| Brustschmerzen | 24 (4) | 18 (5) |
| Gewichtsabnahme | 21 (3) | 4 (1) |
| Rückenschmerzen | 15 (2) | 14 (4) |
| Asthenie | 15 (2) | 7 (2) |
| VERDAUUNGSSYSTEM | ||
| Übelkeit und/oder Erbrechen | 178 (28) | 29 (9) |
| Durchfall | 99 (16) | 18 (5) |
| Dyspepsie | 57 (9) | 22 (6) |
| Anorexie | 54 (9) | 11 (3) |
| Bauchschmerzen | 48 (8) | 24 (7) |
| Blähung | 22 (4) | 5 (2) |
| Verstopfung | 24 (4) | 8 (2) |
| HÄMISCHES UND LYMPHATISCHES SYSTEM | ||
| Purpura | 15 (2) | 8 (2) |
| BEWEGUNGSAPPARAT | ||
| Myalgie | 54 (9) | 18 (5) |
| NERVÖSES SYSTEM | ||
| Schwindel | 73 (12) | 39 (11) |
| Verwirrung | 42 (7) | 24 (7) |
| Ataxia | 36 (6) | 12 (4) |
| Schlaflosigkeit | 37 (6) | 18 (5) |
| Schläfrigkeit | 22 (4) | 11 (3) |
| Tremor | 14 (2) | 2 (<1) |
| PSYCHOBIOLOGISCHE FUNKTION | ||
| Agitation | 43 (7) | 30 (9) |
| Depression | 22 (4) | 14 (4) |
| Abnormales Denken | 17 (3) | 14 (4) |
| Angst | 16 (3) | 7 (2) |
| Halluzination | 15 (2) | 12 (4) |
| Feindseligkeit | 15 (2) | 5 (2) |
| ATMUNGSSYSTEM | ||
| Rhinitis | 51 (8) | 22 (6) |
| Infektion der oberen Atemwege | 18 (3) | 11 (3) |
| Husten | 17 (3) | 18 (5) |
| HAUT UND ANHÄNGE | ||
| AusschlagB | 46 (7) | 18 (5) |
| Gesichtsspülung, Hautspülung | 16 (3) | 3 (<1) |
| UROGENITALES SYSTEM | ||
| Häufigkeit des Wasserlassens | 21 (3) | 12 (4) |
| Harnwegsinfekt | 21 (3) | 20 (6) |
| Harninkontinenz | 16 (3) | 9 (3) |
A ALT- oder AST-Wert von etwa dem 3-fachen ULN oder mehr oder der zu einer Änderung im Patientenmanagement führte. Die Patienten wurden wöchentlich überwacht.
B Enthält COSTART-Begriffe: Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, petechialer Ausschlag, vesikulobullöser Ausschlag und Pruritus.
Andere unerwünschte Ereignisse, die während aller klinischen Studien beobachtet wurden
Cognex® wurde im Rahmen klinischer Studien an 2706 Personen verabreicht. Insgesamt wurden 1471 Patienten mindestens 3 Monate, 1137 mindestens 6 Monate und 773 mindestens 1 Jahr behandelt. Alle unerwünschten Reaktionen, die während dieser Studien auftraten, wurden von den klinischen Prüfern unter Verwendung einer selbst gewählten Terminologie als unerwünschte Ereignisse erfasst. Um eine aussagekräftige Schätzung des Anteils von Personen mit ähnlichen Ereignissen zu erhalten, wurden die Ereignisse mithilfe eines modifizierten COSTART-Wörterbuchs in eine kleinere Anzahl standardisierter Kategorien eingeteilt. Diese Kategorien werden in der folgenden Auflistung verwendet. Die Häufigkeiten stellen den Anteil der 2706 Personen dar, die Cognex® ausgesetzt waren und bei denen dieses Ereignis während der Einnahme von Cognex® auftrat. Alle unerwünschten Ereignisse sind enthalten, mit Ausnahme der bereits in der vorherigen Tabelle aufgeführten und der COSTART-Begriffe, die zu allgemein sind, um informativ zu sein. Ereignisse werden weiter nach Körpersystemkategorien klassifiziert und anhand der folgenden Definitionen aufgelistet: Als häufige unerwünschte Ereignisse gelten solche, die bei mindestens 1/100 Patienten auftreten; seltene unerwünschte Ereignisse treten bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auf; und seltene unerwünschte Ereignisse treten bei weniger als 1/1000 Patienten auf. Diese unerwünschten Ereignisse stehen nicht unbedingt im Zusammenhang mit der Behandlung mit Cognex®. Es werden nur seltene unerwünschte Ereignisse berücksichtigt, die als potenziell wichtig erachtet werden.
Körper als Ganzes:
Häufig: Schüttelfrost, Fieber, Unwohlsein, periphere Ödeme. Selten: Gesichtsödem, Dehydration, Gewichtszunahme, Kachexie, Ödem (generalisiert), Lipom. Selten: Hitzeerschöpfung, Sepsis, cholingerische Krise, Tod.
Herz-Kreislauf-System:
Häufig: Hypotonie, Bluthochdruck. Selten: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, Venenentzündung, venöse Insuffizienz, Bauchaortenaneurysma, Vorhofflimmern oder -flattern, Herzklopfen, Tachykardie, Bradykardie, Lungenembolie, Migräne, Hypercholesterinämie. Selten: Herzstillstand, vorzeitige Vorhofkontraktionen, AV-Block, Schenkelblock.
Verdauungssystem:
Selten: Glossitis, Gingivitis, Mund- oder Rachentrockenheit, Stomatitis, vermehrter Speichelfluss, Dysphagie, Ösophagitis, Gastritis, Gastroenteritis, Magen-Darm-Blutung, Magengeschwür, Hiatushernie, Hämorrhoiden, blutiger Stuhlgang, Divertikulitis, Stuhlverstopfung, Stuhlinkontinenz, Blutung (Rektum), Cholelithiasis , Cholezystitis, gesteigerter Appetit. Selten: Zwölffingerdarmgeschwür, Darmverschluss.
Hormonsystem:
Selten: Diabetes. Selten: Hyperthyreose, Hypothyreose.
Hemisch und Lymphatisch:
Selten: Anämie, Lymphadenopathie. Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie, Hämolyse, Panzytopenie.
Bewegungsapparat:
Häufig: Bruch, Arthralgie, Arthritis, Hypertonie. Selten: Osteoporose, Tendinitis, Schleimbeutelentzündung, Gicht. Selten: Myopathie.
Nervöses System:
Häufig: Krämpfe, Schwindel, Synkope, Hyperkinesie, Parästhesien. Selten: Abnormales Träumen, Dysarthrie, Aphasie, Amnesie, Wandern, Zucken, Hypästhesie, Delirium, Lähmung, Bradykinesie, Bewegungsstörung, Zahnradsteifheit, Parese, Neuritis, Hemiplegie, Parkinson-Krankheit, Neuropathie, extrapyramidales Syndrom, verminderte/fehlende Reflexe. Selten: Spätdyskinesie, Dysästhesie, Dystonie, Enzephalitis, Koma, Apraxie, okulogyrische Krise, Akathisie, orale Gesichtsdyskinesie, Bell-Lähmung, Verschlimmerung der Parkinson-Krankheit.
Psychobiologische Funktion:
Häufig: Nervosität. Selten: Apathie, gesteigerte Libido, Paranoia, Neurose. Selten: Selbstmord, Psychose, Hysterie.
Atmungssystem:
Häufig: Pharyngitis, Sinusitis, Bronchitis, Lungenentzündung, Atemnot. Selten: Nasenbluten, verstopfter Brustkorb, Asthma, Hyperventilation, Infektion der unteren Atemwege. Selten: Hämoptyse, Lungenödem, Lungenkrebs, akute Epiglottitis.
Haut und Gliedmaßen:
Häufig: Das Schwitzen nahm zu. Selten: Akne, Alopezie, Dermatitis, Ekzem, trockene Haut, Herpes Zoster, Psoriasis, Cellulitis, Zyste, Furunkulose, Herpes simplex, Hyperkeratose, Basalzellkarzinom, Hautkrebs. Selten: Abschuppung, Seborrhoe, Plattenepithelkarzinom, Geschwür (Haut), Hautnekrose, Melanom.
Urogenitalsystem:
Selten: Hämaturie, Nierensteine, Niereninfektion, Glykosurie, Dysurie, Polyurie, Nykturie, Pyurie, Zystitis, Harnverhalt, Harndrang, Vaginalblutung, Pruritus (genital), Brustschmerzen, Impotenz, Prostatakrebs. Selten: Blasentumor, Nierentumor, Nierenversagen, Harnstau, Brustkrebs, Nebenhodenentzündung, Karzinom (Eierstock).
Besondere Sinne:
Häufig: Bindehautentzündung. Selten: Katarakt, trockene Augen, Augenschmerzen, Gesichtsfelddefekt, Diplopie, Amblyopie, Glaukom, Hordeolum, Taubheit, Ohrenschmerzen, Tinnitus, Innenohrentzündung, Mittelohrentzündung, ungewöhnlicher Geschmack. Selten: Sehverlust, Ptosis, Blepharitis, Labyrinthitis, Innenohrstörung.
Berichte nach der Einführung
Zu den freiwilligen Berichten über unerwünschte Ereignisse im zeitlichen Zusammenhang mit Cognex®, die seit der Markteinführung eingegangen sind, die oben nicht aufgeführt sind und möglicherweise keinen ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel haben, gehören die folgenden: Pankreatitis, perforiertes Magengeschwür und Stürze.
Überdosierung
Wie in jedem Fall einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann eine cholinerge Krise verursachen, die durch schwere Übelkeit/Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und Krämpfe gekennzeichnet ist. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich und kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen.
Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Gegenmittel bei einer Cognex®-Überdosierung eingesetzt werden. Es wird empfohlen, intravenöses, auf die Wirkung abgestimmtes Atropinsulfat zu verabreichen: Bei Erwachsenen beträgt die Anfangsdosis 1,0 bis 2,0 mg i.v., weitere Dosen basieren auf dem klinischen Ansprechen. Bei Kindern beträgt die übliche IM- oder IV-Dosis 0,05 mg/kg, die alle 10–30 Minuten wiederholt wird, bis die muskarinischen Anzeichen und Symptome nachlassen, und bei erneutem Auftreten wiederholt wird. Bei anderen Cholinomimetika wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit quartären Anticholinergika wie Glycopyrrolat ein atypischer Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz berichtet.
Es ist nicht bekannt, ob Cognex® oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) eliminiert werden können.
Die geschätzte mittlere tödliche Dosis von Tacrin nach einer oralen Einzeldosis beträgt bei Ratten 40 mg/kg oder etwa das Zwölffache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen von 160 mg/Tag. Bei Tieren wurden dosisabhängige Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet und umfassten Erbrechen, Durchfall, Speichelfluss, Tränenfluss, Ataxie, Krämpfe, Zittern und stereotype Kopf- und Körperbewegungen.
Dosierung und Verabreichung von Cognex
Die Empfehlungen zur Dosistitration basieren auf Erfahrungen aus klinischen Studien. Die Geschwindigkeit der Dosissteigerung kann sich verlangsamen, wenn ein Patient den unten empfohlenen Titrationsplan nicht verträgt. Es ist jedoch nicht ratsam, den Dosiserhöhungsplan zu beschleunigen.
Nach Beginn der Therapie oder einer Dosiserhöhung sollten die Patienten sorgfältig auf Nebenwirkungen beobachtet werden. Cognex® sollte nach Möglichkeit zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden; Tritt jedoch eine leichte Magen-Darm-Störung auf, kann Cognex® zur Verbesserung der Verträglichkeit zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Es ist zu erwarten, dass die Einnahme von Cognex® zu den Mahlzeiten die Plasmaspiegel um etwa 30 bis 40 % senkt.
Beginn der Behandlung
Die Anfangsdosis von Tacrinhydrochlorid der Marke Cognex® beträgt 40 mg/Tag (10 mg QID). Diese Dosis sollte mindestens 4 Wochen lang beibehalten werden, wobei die Transaminasewerte alle zwei Wochen ab 4 Wochen nach Beginn der Behandlung überwacht werden sollten. Es ist wichtig, dass die Dosis während dieser Zeit nicht erhöht wird, da es zu einem verzögerten Auftreten von Transaminase-Erhöhungen kommen kann.
Dosistitration
Nach 4-wöchiger Behandlung mit 40 mg/Tag (10 mg QID) sollte die Cognex®-Dosis dann auf 80 mg/Tag (20 mg QID) erhöht werden, vorausgesetzt, dass keine signifikanten Transaminase-Erhöhungen vorliegen und der Patient die Behandlung verträgt. Patienten sollten je nach Verträglichkeit in 4-wöchigen Abständen auf höhere Dosen (120 und 160 mg/Tag, in aufgeteilten Dosen nach einem QID-Plan) eingestellt werden.
Dosisanpassung
Serum-ALT/SGPT sollte mindestens von Woche 4 bis Woche 16 nach Beginn der Behandlung alle zwei Wochen überwacht werden. Danach kann die Überwachung auf alle drei Monate reduziert werden. Bei Patienten, bei denen ALT/SGPT-Erhöhungen auftreten, die mehr als das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts betragen, sollten die Dosis und das Überwachungsschema wie in Tabelle 4 beschrieben geändert werden.
Für den Fall, dass ein Patient die Behandlung mit Tacrin für mehr als 4 Wochen unterbricht, muss eine vollständige Überwachungs- und Dosistitrationssequenz wiederholt werden.
Tabelle 4. Empfohlene Dosis und Überwachungsschema
Änderung als Reaktion auf ALT/SGPT-Erhöhungen
| ALT/SGPT-Ebene | Behandlungs- und Überwachungsschema |
| 2 X ULN | Setzen Sie die Behandlung gemäß dem empfohlenen Titrations- und Überwachungsplan fort. |
| > 2 bis 3 X ULN | Setzen Sie die Behandlung entsprechend der empfohlenen Dosierung fort. Überwachen Sie die ALT/SGPT-Werte wöchentlich, bis die Werte wieder die normalen Grenzwerte erreichen. |
| > 3 bis 5 X ULN | Reduzieren Sie die Tagesdosis von Cognex® um 40 mg/Tag. Überwachen Sie die ALT/SGPT-Werte wöchentlich. Setzen Sie die Dosistitration und alle zwei Wochen mit der Überwachung fort, wenn die ALT/SGPT-Werte wieder in den Normalbereich zurückkehren. |
| > 5 X ULN | Beenden Sie die Behandlung mit Cognex®. Überwachen Sie den Patienten genau auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis und überwachen Sie die ALT/SGPT-Werte, bis sie im Normbereich liegen. Siehe den Abschnitt „Rechallenge“ weiter unten. |
| Bei Patienten mit ALT/SGPT >10 X ULN liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Das Risiko einer erneuten Belastung muss im Vergleich zum nachgewiesenen klinischen Nutzen abgewogen werden. | |
| Patienten mit klinischem Ikterus, der durch einen signifikanten Anstieg des Gesamtbilirubins (> 3 mg/dl) bestätigt wird, und/oder solche, die klinische Anzeichen und/oder Symptome einer Überempfindlichkeit (z. B. Hautausschlag oder Fieber) in Verbindung mit ALT/SGPT-Erhöhungen aufweisen, sollten die Behandlung sofort und dauerhaft abbrechen Cognex® und nicht erneut herausgefordert werden. |
Erneut herausfordern
Patienten, die die Behandlung mit Cognex® aufgrund von ALT/SGPT-Erhöhungen abbrechen müssen, können erneut behandelt werden, sobald die ALT/SGPT-Werte wieder im Normalbereich liegen.
Eine erneute Belastung von Patienten, die einem ALT/SGPT-Anstieg von weniger als dem 10-fachen ULN ausgesetzt waren, hat nicht zu einer ernsthaften Leberschädigung geführt. Da jedoch nur begrenzte Erfahrungen mit der erneuten Belastung von Patienten mit Erhöhungen von mehr als dem 10-fachen ULN vorliegen, sind die mit der erneuten Belastung dieser Patienten verbundenen Risiken nicht genau beschrieben. Eine sorgfältige und häufige (wöchentliche) Überwachung der Serum-ALT/SGPT-Werte sollte durchgeführt werden, wenn solche Patienten erneut einer Belastung ausgesetzt werden.
Bei erneuter Belastung sollten die Patienten eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag (10 mg QID) erhalten und die ALT/SGPT-Werte wöchentlich überwacht werden. Wenn der Patient nach 6 Wochen bei 40 mg/Tag die Dosierung ohne unzulässige Erhöhung des ALT/SGPT verträgt, kann die empfohlene Dosistitration wieder aufgenommen werden. Die wöchentliche Überwachung der ALT/SGPT-Werte sollte insgesamt 16 Wochen lang fortgesetzt werden. Danach kann die Überwachung für 2 Monate auf monatlich und danach alle 3 Monate reduziert werden.
Wie wird Cognex geliefert?
Cognex® wird als Tacrinhydrochlorid-Kapseln mit 10, 20, 30 und 40 mg Tacrin geliefert. Das Logo der Kapsel lautet „Cognex®“ und die Stärke (z. B. 10, 20, 30 oder 40) ist darunter aufgedruckt
| 10 mg (gelb/dunkelgrün) | Flaschen mit 120 Stück (NDC 59630-190-12) |
| 20 mg (gelb/hellblau) | Flaschen mit 120 Stück (NDC 59630-191-12) |
| 30 mg (gelb/schwedischorange) | Flaschen mit 120 Stück (NDC 59630-192-12) |
| 40 mg (Gelb/Lavendel) | Flaschen mit 120 Stück (NDC 59630-193-12) |
Lagerung
Bei 20–25 °C (68–77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15-30°C (59-86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Vor Feuchtigkeit schützen.
Überarbeitet im August 2008
COG-PI-3
Vertrieben von:
Atlanta, GA 30328
| COGNEX Tacrinhydrochlorid-Kapsel |
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| COGNEX Tacrinhydrochlorid-Kapsel |
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| COGNEX Tacrinhydrochlorid-Kapsel |
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| COGNEX Tacrinhydrochlorid-Kapsel |
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| Etikettierer – Sciele Pharm, Inc. |