Cuvrior
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von CUVRIOR erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für CUVRIOR an.
CUVRIOR™ (Trientintetrahydrochlorid) Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1985
Indikationen und Verwendung für Cuvrior
CUVRIOR ist ein Kupferchelatbildner für die Behandlung erwachsener Patienten mit stabilem Morbus Wilson, die kein Kupfer mehr haben und Penicillamin vertragen. (1)
Dosierung und Verabreichung von Cuvrior
Empfohlene Dosierung und Verabreichung
- Die anfängliche Gesamttagesdosis von CUVRIOR bei Erwachsenen beträgt 300 mg bis zu 3.000 mg oral in mehreren Dosen (2-mal täglich). Die empfohlene Umrechnungstabelle für die Umstellung von Penicillamin auf CUVRIOR finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen. (2.1)
- Die tägliche Gesamtdosis von CUVRIOR sollte 3.000 mg nicht überschreiten. (2.1)
- Wenn die Anzahl der pro Tag verschriebenen CUVRIOR-Tabletten nicht gleichmäßig auf die Dosen aufgeteilt werden kann, teilen Sie die gesamte Tagesdosis so auf, dass die höhere Anzahl Tabletten mit der ersten Tagesdosis eingenommen wird. (2.1)
- Nehmen Sie CUVRIOR auf nüchternen Magen ein. (2.2)
- Schlucken Sie die Tabletten, ohne sie zu zerdrücken, zu kauen oder aufzulösen. (2.2)
Wechsel von anderen Trientine-Produkten
- CUVRIOR ist nicht auf Milligramm-pro-Milligramm-Basis durch andere Trientinprodukte ersetzbar. (2.3)
- Weitere Informationen zur Umstellung von anderen Trientin-Produkten finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen. (2.3)
Klinische Überwachung und Laborüberwachung von Kupfer
- Passen Sie die CUVRIOR-Dosierung entsprechend der klinischen Beurteilung und der Laborüberwachung von Kupfer an. (2.4)
- Empfehlungen zur Überwachung finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen. (2.4)
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: 300 mg Trientintetrahydrochlorid, funktionell bewertet. (3)
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Trientin oder einen der sonstigen Bestandteile von CUVRIOR. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Mögliche Verschlechterung der klinischen Symptome zu Beginn der Therapie: Kann eine neurologische Verschlechterung einschließen. Passen Sie die Dosierung an oder brechen Sie CUVRIOR ab, wenn sich der klinische Zustand verschlechtert. (5.1)
- Kupfermangel: Eine regelmäßige Überwachung ist erforderlich. (5.2)
- Eisenmangel: Wenn sich ein Eisenmangel entwickelt, kann eine kurze Eisenergänzung verabreicht werden. (5.3, 7.1)
- Überempfindlichkeitsreaktionen: Wenn Hautausschlag oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten Sie CUVRIOR absetzen. (5.4)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (>5 %) sind Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten, Hautausschlag, Alopezie und Stimmungsschwankungen. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Orphalan unter 1-800-961-8320 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
-
Mineralstoffzusätze (z. B. Eisen, Zink, Kalzium, Magnesium): Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist (2.2, 7.1):
- Eisen: Nehmen Sie CUVRIOR mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Bügeln ein.
- Andere Mineralstoffzusätze: Nehmen Sie CUVRIOR mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach anderen Mineralstoffpräparaten ein.
- Andere Medikamente zur oralen Verabreichung: Nehmen Sie CUVRIOR im Abstand von mindestens 1 Stunde zu anderen oralen Arzneimitteln ein. (2.2, 7.1)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 4/2022
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung von Cuvrior
CUVRIOR ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit stabilem Morbus Wilson indiziert, die entkupfert sind und Penicillamin vertragen.
2. Dosierung und Verabreichung von Cuvrior
2.1 Empfohlene Dosierung und Verabreichung
Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von CUVRIOR bei erwachsenen Patienten beträgt 300 mg bis zu 3.000 mg und wird oral in mehreren Dosen (zweimal täglich) eingenommen. Tabelle 1 enthält die empfohlene anfängliche Gesamttagesdosis von CUVRIOR bei erwachsenen Patienten, die von Penicillamin auf CUVRIOR umsteigen [see Clinical Studies (14)]. Setzen Sie Penicillamin ab, bevor Sie mit CUVRIOR beginnen.
| Gesamttagesdosis von Penicillamin | CUVRIOR anfängliche Gesamttagesdosis |
|---|---|
| 125 mg | 300 mg |
| 250 mg | 600 mg |
| 375 mg | 900 mg |
| 500 mg | 900 mg |
| 625 mg | 1.200 mg |
| 750 mg | 1.500 mg |
| 875 mg | 1.800 mg |
| 1.000 mg | 2.100 mg |
| 1.125 mg | 2.400 mg |
| 1.250 mg | 2.400 mg |
| 1.375 mg | 2.700 mg |
| 1.500 mg oder mehr | 3.000 mg |
Passen Sie die tägliche Gesamtdosis von CUVRIOR entsprechend der klinischen Beurteilung und der Laborüberwachung von Kupfer an [see Dosage and Administration (2.4)]. Die gesamte Tagesdosis von CUVRIOR sollte 3.000 mg nicht überschreiten.
Wenn die Anzahl der pro Tag verschriebenen CUVRIOR-Tabletten nicht gleichmäßig auf die Dosen aufgeteilt werden kann, teilen Sie die gesamte Tagesdosis so auf, dass die höhere Anzahl Tabletten mit der ersten Tagesdosis verabreicht wird. Tabelle 2 enthält den empfohlenen Ansatz für die Verabreichung von CUVRIOR-Tabletten, um die gesamte Tagesdosis zu erreichen.
| CUVRIOR | Anzahl der zu verabreichenden CUVRIOR-Tabletten | |
|---|---|---|
| Gesamttagesdosis | Morgen | Abend |
| 300 mg | 1 | 0 |
| 600 mg | 1 | 1 |
| 900 mg | 2 | 1 |
| 1.200 mg | 2 | 2 |
| 1.500 mg | 3 | 2 |
| 1.800 mg | 3 | 3 |
| 2.100 mg | 4 | 3 |
| 2.400 mg | 4 | 4 |
| 2.700 mg | 5 | 4 |
| 3.000 mg | 5 | 5 |
2.2 Wichtige Verwaltungsanweisungen
- Setzen Sie Penicillamin ab, bevor Sie mit CUVRIOR beginnen [see Dosage and Administration (2.1)].
- Verabreichen Sie CUVRIOR auf nüchternen Magen, mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten und mindestens 1 Stunde getrennt von anderen Nahrungsmitteln oder Milch.
- Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme von Mineralstoffzusätzen (z. B. Eisen, Zink, Kalzium, Magnesium). Wenn die gleichzeitige Einnahme von Mineralstoffpräparaten unumgänglich ist [see Drug Interactions (7.1)]:
- Eisenpräparate: CUVRIOR mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Verabreichung eines Eisenpräparats verabreichen.
- Andere Mineralstoffzusätze: CUVRIOR mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Verabreichung anderer Mineralstoffzusätze verabreichen.
- Verabreichen Sie CUVRIOR im Abstand von mindestens 1 Stunde zu anderen oralen Arzneimitteln.
- Nehmen Sie die Tabletten erst kurz vor der Einnahme aus der Blisterpackung.
- Schlucken Sie CUVRIOR-Tabletten, ohne die Tabletten zu zerdrücken, zu kauen oder aufzulösen. Für Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Tablette im Ganzen zu schlucken, kann die Bruchkerbe in zwei gleiche Hälften geteilt werden. Bewahren Sie die Tablette nicht zur späteren Verwendung auf, nachdem die Blisterpackung geöffnet wurde.
- Vermeiden Sie die Anwendung von CUVRIOR bei Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken.
2.3 Umstellung von anderen Trientine-Produkten auf CUVRIOR
CUVRIOR ist nicht auf Milligramm-pro-Milligramm-Basis durch andere Trientinprodukte ersetzbar.
Wenn Sie einen Patienten von einer Trientinhydrochloridformulierung auf CUVRIOR umstellen, beachten Sie, dass der Gehalt der aktiven Einheit (Trientinbase) nicht mit dem von CUVRIOR übereinstimmt. Eine 250-mg-Kapsel Trientinhydrochlorid enthält 167 mg Trientinbase; Im Gegensatz dazu enthält jede 300-mg-Tablette CUVRIOR 150 mg Trientinbase [see Clinical Pharmacology (12.3)].
2.4 Klinische Überwachung und Laborüberwachung von Kupfer
Passen Sie die tägliche Gesamtdosis von CUVRIOR entsprechend der klinischen Beurteilung und den Serumspiegeln von Nicht-Ceruloplasmin-Kupfer (NCC) an. Bewerten Sie den Serum-NCC-Spiegel zu Beginn der CUVRIOR-Behandlung, nach 3 Monaten Behandlung und danach etwa alle 6 Monate. Die Therapie kann auch regelmäßig (alle 6 bis 12 Monate) durch Messung der 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin (UCE) überwacht werden. [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2)].
3. Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: 300 mg Trientintetrahydrochlorid (entsprechend 150 mg Trientin), länglich, gelb beschichtet, mit funktioneller Bruchkerbe, bedruckt mit OL75 auf jeder Seite der Bruchkerbe in schwarzer Tinte. Jeder große Karton enthält neun kleine Kartons, die jeweils eine Blisterpackung mit 8 Tabletten enthalten (insgesamt 72 Tabletten im großen Karton).
4. Kontraindikationen
CUVRIOR ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Trientin oder einen der sonstigen Bestandteile von CUVRIOR kontraindiziert [see Warnings and Precautions (5.4)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Potenzial für eine Verschlechterung der klinischen Symptome zu Beginn der Therapie
Zu Beginn der CUVRIOR-Therapie kann es aufgrund der Mobilisierung überschüssiger Kupferspeicher zu einer Verschlechterung der klinischen Symptome, einschließlich einer neurologischen Verschlechterung, kommen. Passen Sie die Dosierung an oder brechen Sie CUVRIOR ab, wenn sich der klinische Zustand des Patienten verschlechtert.
Bewerten Sie den Serumspiegel von Nicht-Ceruloplasmin-Kupfer (NCC) zu Beginn der CUVRIOR-Behandlung, nach 3 Behandlungsmonaten und danach etwa alle 6 Monate. Die Therapie kann auch regelmäßig (alle 6 bis 12 Monate) durch Messung der 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin (UCE) überwacht werden. [see Dosage and Administration (2.4)].
5.2 Kupfermangel
Nach der Behandlung mit CUVRIOR kann sich ein Kupfermangel entwickeln. Eine genaue Überwachung auf Anzeichen eines Kupfermangels ist insbesondere dann erforderlich, wenn sich der Kupferbedarf ändern kann, beispielsweise in der Schwangerschaft, wo eine angemessene Kontrolle des Kupferspiegels erforderlich ist, um ein ordnungsgemäßes Wachstum und eine ordnungsgemäße geistige Entwicklung sicherzustellen [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.1)].
5.3 Eisenmangel
Nach der Behandlung mit CUVRIOR kann sich ein Eisenmangel entwickeln, insbesondere bei menstruierenden oder schwangeren Frauen, oder als Folge der bei Morbus Wilson empfohlenen Diät mit niedrigem Kupfergehalt. Bei Bedarf kann Eisen in kurzen Gängen verabreicht werden, zwischen der Verabreichung von CUVRIOR und Eisen sollten jedoch mindestens zwei Stunden vergehen [see Drug Interactions (7.1) and Use in Specific Populations (8.1)].
5.4 Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch Hautausschlag, wurden bei der Anwendung von Trientin berichtet. In Studie 1 wurde bei 12 % (3/26) der mit CUVRIOR behandelten Patienten über Hautausschlag berichtet, und einer dieser Patienten brach CUVRIOR wegen des Hautausschlags ab [see Adverse Reactions (6.1)]. Wenn bei einem Patienten während der Behandlung mit CUVRIOR ein Ausschlag oder eine andere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist dies klinisch zu beurteilen und ein Absetzen von CUVRIOR zu erwägen [see Contraindications (4)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Mögliche Verschlechterung der klinischen Symptome zu Beginn der Therapie [see Warnings and Precautions (5.1)]
- Kupfermangel [see Warnings and Precautions (5.2)]
- Eisenmangel [see Warnings and Precautions (5.3)]
- Überempfindlichkeitsreaktionen [see Warnings and Precautions (5.4)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Häufige Nebenwirkungen
Tabelle 3 zeigt häufige Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 24 Wochen aus Studie 1, einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie, die an erwachsenen Patienten mit Morbus Wilson durchgeführt wurde, die entkupfert und tolerant gegenüber Penicillamin waren [see Clinical Studies (14)]. Die Patienten wurden entweder auf CUVRIOR umgestellt (N=26) oder erhielten weiterhin Penicillamin (N=27).
| Nebenwirkungen | CUVRIOR (N=26) N (%) |
Penicillamin (N=27) N (%) |
|---|---|---|
|
* Nebenwirkungen traten bei mehr als 5 % der mit CUVRIOR behandelten Patienten auf und waren häufiger als bei Patienten, die weiterhin Penicillamin erhielten. † Bauchschmerzen setzen sich aus mehreren ähnlichen Begriffen zusammen. ‡ Dazu gehören Verstopfung, abnormaler Kot und weicher Kot. § Ausschlag setzt sich aus mehreren ähnlichen Begriffen zusammen |
||
| Bauchschmerzen† | 5 (19 %) | 1 (4 %) |
| Änderung der Stuhlgewohnheiten‡ | 4 (15 %) | 0 |
| Ausschlag§ | 3 (12 %) | 0 |
| Alopezie | 2 (8%) | 1 (4 %) |
| Stimmungsschwankungen | 2 (8%) | 0 |
Andere Nebenwirkungen
In Studie 1 entwickelte sich eine Anämie bei 4 % (1/26) der mit CUVRIOR behandelten Patienten und bei keinem Patienten, der weiterhin Penicillamin erhielt.
Darüber hinaus wurden in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Wilson, die eine Therapie mit Trientinhydrochlorid erhielten, über die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Eisenmangel
- Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Systemischer Lupus erythematodes
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Trientinhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:
- Gastrointestinale Störungen: Kolitis
- Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelkrämpfe, Rhabdomyolyse
- Störungen des Nervensystems: Dystonie, Myasthenia gravis
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Mineralstoffzusätze und andere orale Arzneimittel
CUVRIOR hat das Potenzial, nichtkupferhaltige Kationen in Mineralstoffzusätzen und anderen oralen Arzneimitteln zu chelatisieren und könnte vor der systemischen Absorption unwirksam werden.
Mineralstoffzusätze
Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme von Mineralstoffzusätzen wie Eisen, Zink, Kalzium oder Magnesium mit CUVRIOR, da diese die Absorption von CUVRIOR verringern können.
Wenn jedoch ein Eisenmangel auftritt [see Warnings and Precautions (5.3)], Eine Eisenergänzung kann in kurzen Gängen verabreicht werden, aber da Eisen und CUVRIOR jeweils die gegenseitige Absorption hemmen, sollte CUVRIOR mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Verabreichung eines Eisenergänzungsmittels verabreicht werden [see Dosage and Administration (2.2)].
Wenn die gleichzeitige Einnahme anderer Mineralstoffzusätze unvermeidbar ist, verabreichen Sie CUVRIOR mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme anderer Mineralstoffzusätze.
Andere Medikamente zur oralen Verabreichung
Verabreichen Sie CUVRIOR im Abstand von mindestens 1 Stunde zu anderen oralen Arzneimitteln.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Verfügbare Daten aus veröffentlichter Literatur und Erfahrungen nach der Markteinführung über mehrere Jahrzehnte hinweg mit der Verwendung von Trientin zur Behandlung der Wilson-Krankheit haben keine arzneimittelbedingten Risiken für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere negative Folgen für Mutter oder Fötus festgestellt. Eine unbehandelte Wilson-Krankheit kann während der Schwangerschaft zu einer Verschlechterung der Krankheitssymptome führen und bei einigen symptomatischen Patientinnen das Risiko einer Fehlgeburt erhöhen (siehe Klinische Überlegungen).
In Reproduktionsstudien an Tieren führte die orale Verabreichung von Trientin an Ratten während der Organogenese bei einer Dosis, die unter der empfohlenen Höchstdosis lag, zu einem erhöhten Embryo-Fetal-Verlust und führte bei der 2,7-fachen empfohlenen Höchstdosis zu fetalen Anomalien. Eine Kupferergänzung bei trächtigen Ratten führte zu einer deutlichen Verringerung der Trientin-induzierten fetalen Anomalien. Die orale Verabreichung von Trientin-Dihydrochlorid an trächtige Mäuse während der Organogenese erhöhte den Prozentsatz der Mäuse mit vollständigem Embryo-Fötal-Verlust um etwa das 4,3-fache der empfohlenen Höchstdosis und führte zu fetalen Anomalien bei etwa dem 1,1-fachen der empfohlenen Höchstdosis. Der Mechanismus der Schädigung des Embryos und Fötus (z. B. Kupfermangel) wurde in der Mausstudie nicht ermittelt [see Warnings and Precautions (5.2) and Data].
Überwachen Sie den Kupferspiegel während der gesamten Schwangerschaft und verwenden Sie während der gesamten Schwangerschaft die minimale wirksame Dosierung von CUVRIOR.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Eine unbehandelte Wilson-Krankheit oder ein Absetzen der Behandlung während der Schwangerschaft kann zu einer Verschlechterung der neurologischen und hepatischen Symptome führen, einschließlich seltener Berichte über Leberdekompensation und Leberversagen. Eine unbehandelte Wilson-Krankheit kann bei einigen symptomatischen Patienten auch das Risiko einer Fehlgeburt erhöhen. Eine erhöhte Kupferablagerung in der Plazenta und der fetalen Leber kann sich negativ auf den Fötus auswirken.
Mütterliche Nebenwirkungen
Trientin kann Nichtkupferkationen (z. B. Eisen, Kalzium) chelatisieren. Halten Sie während der Schwangerschaft einen angemessenen Wert ein [see Dosage and Administration (2.2), Warnings and Precautions (5.2, 5.3), and Drug Interactions (7.1)].
Nebenwirkungen beim Fötus/Neugeborenen
Ein durch Chelatoren verursachter Kupfermangel kann negative Auswirkungen auf den Fötus haben.
Daten
Tierdaten
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten wurde Trientin während der Organogenese in Dosen von bis zu etwa 835 mg/kg/Tag oral verabreicht. Eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen wurde bei einer Dosis beobachtet, die unter der empfohlenen Höchstdosis (1.500 mg/Tag Trientin-Freibase-Äquivalent), basierend auf der Körperoberfläche, lag. Bei der 2,7-fachen empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf die Körperoberfläche, wurde eine erhöhte Inzidenz fetaler Anomalien, einschließlich Blutungen und Ödeme, beobachtet. Wenn trächtige Ratten mit Trientin behandelt und mit Kupfer ergänzt wurden (Konzentration von 50 µg/g in der Nahrung), wurden fetale Anomalien deutlich reduziert, was darauf hindeutet, dass der Mechanismus der embryofetalen Schädigung bei Ratten ohne Kupferergänzung auf einem Kupfermangel beruhte ( primäre Pharmakologie von Trientin).
In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Mäusen wurde Trientin-Dihydrochlorid während der Organogenese in Dosen von bis zu etwa 2.000 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei allen Dosierungen kam es zu einem dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit abnormaler Feten. Zu den fetalen Anomalien gehörten Blutungen und verzögerte Ossifikation, die ab 500 mg/kg/Tag beobachtet wurden, Mikrozephalie und Hydrozephalie ab 1.000 mg/kg/Tag und Exenzephalie ab 2.000 mg/kg/Tag (die Dosen betrugen 1,1, 2,1 und 4,3). fache der empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf die Körperoberfläche). Der Prozentsatz der Muttertiere mit vollständiger Resorption stieg bei 2.000 mg/kg/Tag (5,3-fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der Körperoberfläche). Der Mechanismus der Schädigung des Embryos und Fötus (z. B. Kupfermangel) wurde in dieser Studie nicht ermittelt.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Die verfügbaren veröffentlichten Daten sind hinsichtlich des Nachweises von Trientin in der Muttermilch inkonsistent. In der verfügbaren veröffentlichten Literatur wurden keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen bei Säuglingen berichtet, die über die Muttermilch Trientin ausgesetzt waren. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Trientin auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an CUVRIOR und möglichen nachteiligen Auswirkungen von CUVRIOR oder der Grunderkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CUVRIOR bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
In Studie 1 war 1 (4 %) der Gesamtzahl der mit CUVRIOR behandelten Patienten 65 Jahre und älter [see Clinical Studies (14)]. Klinische Studien mit Trientin umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere erwachsene Patienten. Andere berichtete klinische Erfahrungen mit Trientin reichen nicht aus, um Unterschiede in den Reaktionen zwischen geriatrischen und jüngeren erwachsenen Patienten festzustellen. Im Allgemeinen sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt werden und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden, da eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien häufiger auftreten.
10. Überdosierung
Gelegentlich wurde über Fälle einer Trientin-Überdosierung berichtet. Eine große Überdosis von 60 g Trientinhydrochlorid (entsprechend 80 g CUVRIOR) führte zu Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, leichter akuter Nierenschädigung, leichter Hypophosphatämie, niedrigem Zink- und Kupferspiegel im Serum. Der Patient erholte sich nach intravenöser Flüssigkeitszufuhr und unterstützenden Maßnahmen.
Es gibt kein Gegenmittel für eine akute Überdosierung mit Trientin.
Die chronische Anwendung von Trientinhydrochlorid in Dosierungen über der empfohlenen Höchstdosis hat zu sideroblastischer Anämie geführt.
11. Cuvrior-Beschreibung
CUVRIOR enthält Trientintetrahydrochlorid, ein Salz von Trientin, einem Kupferchelatbildner. Die Strukturformel von Trientintetrahydrochlorid lautet:
| Molekularformel | C6H22Cl4N4 |
| Molekulargewicht | 292,08 gmol-1 |
CUVRIOR-Tabletten (Trientintetrahydrochlorid) sind zur oralen Verabreichung bestimmt und enthalten 300 mg Trientintetrahydrochlorid (entsprechend 150 mg Trientin). Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid, Glyceryldibehenat und Mannitol. Die Filmbeschichtung besteht aus Eisenoxidgelb, Glycerylmonocaprylocaprat (Typ I), Polyvinylalkohol, gereinigtem Talk, Natriumlaurylsulfat und Titandioxid.
12. Cuvrior – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Trientin, ein Kupferchelatbildner, entfernt absorbiertes Kupfer aus dem Körper, indem es einen stabilen Komplex bildet, der dann über den Urin ausgeschieden wird. Trientin chelatisiert auch Kupfer im Darmtrakt und verringert so die Kupferabsorption.
12.2 Pharmakodynamik
In Studie 1 wurden das Serum-Nicht-Ceruloplasmin-Kupfer (NCC) und die 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin (UCE) bei erwachsenen Patienten mit Morbus Wilson gemessen, die entkupfert waren, Penicillamin vertrugen und auf CUVRIOR umgestellt hatten. Bei Patienten, die auf CUVRIOR umgestellt hatten, sank der mittlere UCE im Laufe der Zeit (siehe Tabelle 4). Andererseits war der mittlere Serum-NCC bei Patienten, die auf CUVRIOR umgestellt hatten, vergleichbar mit dem mittleren Serum-NCC bei Patienten, die weiterhin Penicillamin erhielten [see Clinical Studies (14)].
| < 900 mg N=3 |
900 mg bis 1.800 mg N=9 |
1.800 mg bis 3.600 mg* N=14 |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Besuchen | Serum NCC (mcg/L) |
24-Stunden-UCE (mcg/24h) |
Serum NCC (mcg/L) |
24-Stunden-UCE (mcg/24h) |
Serum NCC (mcg/L) |
24-Stunden-UCE (mcg/24h) |
| NCC = Nicht-Ceruloplasmin-Kupfer (gemessen mit einem Assay, der nicht im Handel erhältlich ist); UCE = Kupferausscheidung im Urin. Standardabweichungen sind in Klammern angegeben. | ||||||
|
* Einer von 14 Patienten erhielt 3.600 mg (das 1,2-fache der höchsten empfohlenen Gesamttagesdosis) † In Woche 12 wurden Patienten, die ausreichend kontrolliert waren und Penicillamin vertrugen und auf CUVRIOR umstellten ‡ N=8 § N=13 ¶ N=2 # N=12 |
||||||
| Woche 12† | 93.1 (78.2) |
438,0 (219,0) |
70,8 (20.3)‡ |
455,3 (283,4) |
62 ,0 (25.2) |
612,8 (320.1)§ |
| Woche 24 | 59.3 (32.5)¶ |
312,5 (174.7)¶ |
63,9 (19.6)‡ |
223,8 (134.3)‡ |
58,0 (15.6)# |
340,9 (160.9)# |
| Woche 36 | 100,3 (81,8) |
425,6 (324,7) |
49.1 (12.3) |
267,8 (258.2) |
53.9 (9.6) |
274,0 (144,8) |
12.3 Pharmakokinetik
Absorption
Das pharmakokinetische Profil wurde bei gesunden Probanden nach einmaliger oraler Gabe von bis zu 1.500 mg CUVRIOR unter nüchternen Bedingungen untersucht.
Die mittlere Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) Trientin lag zwischen 1,25 und 2 Stunden. Mittlere (± Standardabweichung) maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) nach 900 mg und 1.500 mg CUVRIOR betrugen 2030 ± 981 bzw. 3430 ± 1480 ng/ml. Die systemische Exposition (AUC) von Trientin stieg im Bereich von 900 mg bis 1.500 mg (mittlere AUC) dosisproportional aninf von 9750 ± 4910 bzw. 17200 ± 9470 ng∙h/ml).
Nach Verabreichung von 900 mg (3 Tabletten) CUVRIOR war die mittlere AUC um 11 % niedriger im Vergleich zu 750 mg (3 Kapseln) Trientinhydrochlorid. Nach Verabreichung von 1.500 mg (5 Tabletten) CUVRIOR war die mittlere AUC vergleichbar mit 1.250 mg (5 Kapseln) Trientinhydrochlorid [see Dosage and Administration (2.3)].
Beseitigung
Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Trientin lag zwischen 13,8 und 16,5 Stunden.
Stoffwechsel
Trientin wird in zwei aktive Hauptmetaboliten acetyliert, N(1)-Acetyltriethylentetramin (MAT) und N(1),N(10)-Diacetyltriethylentetramin (DAT).
Nach der Verabreichung einer 900-mg-Dosis CUVRIOR betrug der mittlere Cmaxmax von MAT und DAT betrugen 1450 ± 471 bzw. 500 ± 467 ng/ml und die mittlere AUCinf betrug 15400 ± 4200 und 5970 ± 3390 ng∙h/ml. Gemeint1/2 betrug 17,1 ± 9,22 bzw. 14,7 ± 8,39 Stunden für MAT und DAT.
Nach der Verabreichung einer Dosis von 1.500 mg CUVRIOR betrug der mittlere Cmaxmax von MAT und DAT betrugen 2050 ± 596 bzw. 683 ± 632 ng/ml und die mittlere AUCinf betrug 22000 ± 5770 und 7690 ± 3970 ng∙h/ml. Gemeint1/2 betrug 19,3 ± 12,3 bzw. 11,2 ± 3,30 Stunden für MAT und DAT.
Ausscheidung
Trientin und seine Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden.
Spezifische Populationen
Männliche und weibliche Patienten
Nach einer oralen Einzeldosis von 900 mg CUVRIOR stiegen die systemischen Expositionen (Cmax und AUCinf) waren bei Männern und Frauen ähnlich, obwohl Männer anscheinend eine höhere systemische Exposition gegenüber Trientin aufwiesen (ungefähr 30 % bzw. 50 % höher für Cmax und AUCinf) nach einer oralen Einzeldosis von 1.500 mg CUVRIOR. Dieser Unterschied wird für CUVRIOR als klinisch nicht bedeutsam angesehen.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Mit Trientin wurden keine oralen Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Mutagenese
Trientin war positiv im bakteriellen Rückmutationstest (Ames), im In-vitro-Test zur außerplanmäßigen DNA-Synthese in Rattenhepatozyten und im Schwesterchromatidaustauschtest in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO). Trientin war im HGPRT-Genmutationstest in CHO-Zellen und im In-vivo-Maus-Mikronukleustest negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit Trientin wurden keine Fruchtbarkeitsstudien durchgeführt.
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
In einer 26-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit Trientin-Dihydrochlorid an Ratten trat eine schwere Lungentoxizität auf. Die Relevanz dieses Befundes für das Sicherheitsrisiko bei Patienten mit Morbus Wilson ist jedoch unbekannt. Todesfälle im Zusammenhang mit Lungenschäden traten bei männlichen Ratten bei 175 und 600 mg/kg/Tag auf (1/12 bzw. 3/20 Männchen). Lungenläsionen wurden bei männlichen Ratten bei 50 mg/kg/Tag (niedriger als die empfohlene Höchstdosis) beobachtet [1,500 mg/day trientine free base equivalent] basierend auf der Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten traten Lungenläsionen bei 175 mg/kg/Tag auf (niedriger als die empfohlene Höchstdosis basierend auf der Körperoberfläche). Die Lungentoxizität war bei beiden Geschlechtern dosisabhängig. Zu den Läsionen gehörten Alveolarfibrose, bronchioläre Hyperplasie/Epithelisierung der Alveolarwand, fokale chronische interstitielle Pneumonitis, bronchioläre Epithelhypertrophie, Alveolarblutung (nur Männer), Nekrose/regenerative Hyperplasie der terminalen Bronchiolen (nur Männer) und akute interstitielle Pneumonitis (nur Männer). . Die meisten Lungenläsionen blieben nach einer 13-wöchigen Erholungsphase bestehen und wurden als irreversibel angesehen (z. B. Alveolarfibrose, bronchioläre Hyperplasie/Epithelisierung der Alveolarwand, fokale chronische interstitielle Pneumonitis). Lungentoxizität trat auch in einer 13-wöchigen oralen Studie mit Trientin-Dihydrochlorid an Mäusen auf. Zu den Wirkungen gehörten interstitielle Entzündungen und alveoläre histiozytäre Infiltration, die bei einer Dosis beobachtet wurden, die ungefähr der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der Körperoberfläche entsprach. Es konnte nicht eindeutig geklärt werden, ob der Mechanismus der Lungentoxizität auf Kupfermangel (primäre Pharmakologie) oder auf eine andere Arzneimittelaktivität zurückzuführen ist.
In einer 26-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit Trientin-Dihydrochlorid bei Hunden traten neurologische und/oder muskuloskelettale klinische Symptome (abnormaler Gang mit „steifen Beinen“, eingeschränkter Einsatz von Gliedmaßen, Unteraktivität, Körperzittern) bei Hunden auf, die dem 5,5-fachen der geschätzten maximalen menschlichen Exposition entsprachen empfohlene Dosis (basierend auf AUC). Der Mechanismus für diese klinischen Symptome konnte nicht eindeutig geklärt werden, da sie auf Kupfermangel (primäre Pharmakologie) oder auf eine andere Arzneimittelaktivität zurückzuführen sind. Aufgrund der Schwere der klinischen Symptome bei Expositionen über dem 5,5-fachen der maximalen Exposition beim Menschen wurden einige Hunde aus humanitären Gründen nach 9-wöchiger Behandlung getötet und die Behandlung der übrigen Tiere in derselben Dosisgruppe nach 10 Wochen abgebrochen. Bei Expositionen, die dem 3,4-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis entsprachen, wurden im Allgemeinen keine neurologischen und/oder muskuloskelettalen klinischen Symptome beobachtet.
14. Klinische Studien
Die Wirksamkeit von CUVRIOR bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit stabilem Morbus Wilson, die entkupfert sind und Penicillamin vertragen, wurde in einer Phase-3-Studie (Studie 1) nachgewiesen. Darüber hinaus wird die Sicherheit und Wirksamkeit von CUVRIOR bei Morbus Wilson durch Studien mit einem anderen Trientinprodukt bei Patienten mit Penicillaminunverträglichkeit weiter gestützt.
Studie 1 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische Nicht-Minderwertigkeitsstudie (NCT03539952), die an 53 erwachsenen Patienten mit Morbus Wilson durchgeführt wurde. Ziel war es, die Behandlung mit CUVRIOR mit der Behandlung mit Penicillamin zu vergleichen. Alle Patienten hatten vor Studienbeginn mindestens ein Jahr lang Penicillamin erhalten, waren ausreichend kontrolliert und vertrugen Penicillamin und hatten einen NCC-Spiegel im Serum zwischen ≥ 25 und ≤ 150 µg/L.
Zu Beginn der Studie traten die Patienten in eine 12-wöchige Basisphase ein und erhielten 12 Wochen lang weiterhin ihre festgelegte tägliche Gesamtdosis an Penicillamin. In Woche 12 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder weiterhin Penicillamin (N=27) oder wechselten für den 24-wöchigen Zeitraum nach der Randomisierung (d. h. Woche 12 bis Woche 36) zu CUVRIOR (N=26). Bei Patienten, die auf CUVRIOR umgestellt wurden, wurde die anfängliche Gesamttagesdosis, sofern möglich, als Trientinbase in mg bestimmt, die mit der Gesamttagesdosis des Patienten in mg Penicillamin übereinstimmte. Wenn eine direkte Umrechnung von mg in mg nicht möglich war, wurde die tägliche Gesamtdosis von CUVRIOR auf die nächsten 150 mg Trientinbase (300 mg Trientintetrahydrochloridsalz) zur täglichen Gesamtdosis von Penicillamin gerundet. Die Dosierung durfte je nach klinischem Ansprechen angepasst werden. Die mittlere tägliche Gesamtdosis von CUVRIOR betrug 1.800 mg. Nach der Umstellung von Penicillamin auf CUVRIOR wechselten 3 Patienten zu einer CUVRIOR-Tagesgesamtdosis < 900 mg, 9 Patienten zu einer Tagesgesamtdosis zwischen 900 mg und 1.800 mg und 14 Patienten zu einer Tagesgesamtdosis von 1.800 mg oder mehr. Drei von 26 Patienten erhöhten und ein Patient reduzierten die tägliche Gesamtdosis über den Zeitraum von 24 Wochen nach der Randomisierung.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der mittlere Serumspiegel von Nicht-Ceruloplasmin-Kupfer (NCC) 24 Wochen nach der Randomisierung (Woche 36). In Woche 12 (vor Beginn der randomisierten Behandlung) betrugen die mittleren (95 % KI) NCC-Werte im Penicillamin- und CUVRIOR-Arm 77 µg/L (66; 88) bzw. 66 µg/L (55; 76). Der mittlere NCC-Wert in Woche 36, gemessen mit einem nicht im Handel erhältlichen Test, war bei Patienten, die CUVRIOR erhielten, und bei Patienten, die Penicillamin erhielten, ähnlich. Allerdings war die mittlere 24-Stunden-Kupferausscheidung (UCE) im Urin in Woche 36 bei Patienten, die CUVRIOR erhielten, niedriger als bei Patienten, die Penicillamin erhielten. Bei der Umstellung von Patienten von Penicillamin-Produkten auf Trientin-Produkte wurde ein Rückgang der UCE beobachtet. Alle Patienten in beiden Behandlungsarmen galten nach Feststellung eines Beurteilungsausschusses in Woche 36 als klinisch stabil.
| Parameter | Penicillamin-Arm (N=27) |
CUVRIOR-Arm (N=26) |
Unterschied† |
|---|---|---|---|
| CI = Konfidenzintervall; NCC = Nicht-Ceruloplasmin-Kupfer; UCE = Kupferausscheidung im Urin | |||
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* Gemessen mit einem Test, der nicht im Handel erhältlich ist. † Der Unterschied in den mittleren Konzentrationen (Penicillamin minus CUVRIOR). ‡ Die gemeldeten Mittelwerte und Behandlungseffekte basieren auf einem allgemeinen linearen Modell, das Kovariaten für Standort, Behandlung, Besuch und einen Behandlungs-nach-Besuch-Interaktionsterm umfasst. |
|||
| Serum-NCC (mcg/l) | |||
| Mittelwert‡ (95 %-KI) | 46 (35; 58) | 56 (44; 67) | -9 (-24; 6) |
| 24-Stunden-UCE (mcg/24h) | |||
| Mittelwert‡ (95 %-KI) | 511 (415; 607) | 274 (183; 366) | 236 (111; 361) |
16. Wie wird Cuvrior geliefert?
CUVRIOR-Tabletten, 300 mg Trientintetrahydrochlorid, sind länglich, gelb beschichtet, mit funktioneller Bruchrille und auf jeder Seite mit OL75 bedruckt. Jeder große Karton (NDC 81802-001-72) enthält neun kindersichere kleine Kartons (NDC 81802-001-08), die jeweils eine Blisterpackung mit 8 Tabletten enthalten (insgesamt 72 Tabletten im großen Karton). Die geringste Anzahl an Tabletten, die abgegeben werden können, beträgt 8 Tabletten in einer kleinen Packung.
Nehmen Sie die Tabletten erst zum Zeitpunkt der Dosierung aus der Blisterpackung.
Bei einer kontrollierten Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge zwischen 15°C und 30°C (59°F und 86°F) sind erlaubt [see USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Verwaltungsanweisungen
Weisen Sie Patienten oder ihre Betreuer darauf hin [see Dosage and Administration (2.2)]:
- Nehmen Sie CUVRIOR auf nüchternen Magen ein (mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten und mindestens 1 Stunde getrennt von anderen Nahrungsmitteln oder Milch).
- Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme von Mineralstoffzusätzen (z. B. Eisen, Zink, Kalzium, Magnesium). Wenn die gleichzeitige Einnahme von Mineralstoffpräparaten unumgänglich ist [see Drug Interactions (7.1)]:
- Raten Sie Patienten, die ein Eisenpräparat einnehmen, CUVRIOR mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Einnahme eines Eisenpräparats einzunehmen.
- Raten Sie Patienten, die andere Mineralstoffzusätze einnehmen, CUVRIOR mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme anderer Mineralstoffzusätze einzunehmen.
- Nehmen Sie CUVRIOR im Abstand von mindestens 1 Stunde zu anderen oralen Arzneimitteln ein.
- Nehmen Sie CUVRIOR-Tabletten erst zum Zeitpunkt der Dosierung aus der Blisterpackung.
- Schlucken Sie CUVRIOR-Tabletten, ohne die Tabletten zu zerdrücken, zu kauen oder aufzulösen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Tablette mit Bruchkerbe in zwei gleiche Hälften geteilt werden kann, wenn sie Schwierigkeiten haben, die Tablette im Ganzen zu schlucken. Weisen Sie die Patienten darauf hin, die Tablette nach dem Öffnen der Blisterpackung nicht zur späteren Verwendung aufzubewahren.
Laborüberwachung
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass während der CUVRIOR-Therapie eine regelmäßige Überwachung des Kupferspiegels erforderlich ist [see Dosage and Administration (2.4) and Warnings and Precautions (5.1, 5.2)].
Mögliche Verschlechterung der klinischen Symptome zu Beginn der Therapie
Raten Sie Patienten oder ihren Betreuern, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn bei ihnen eine Verschlechterung der klinischen Symptome, einschließlich einer neurologischen Verschlechterung, auftritt [see Warnings and Precautions (5.1)].
Kupfer- oder Eisenmangel
Weisen Sie Patienten oder ihre Betreuer an, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn bei ihnen Anzeichen oder Symptome eines Kupfer- oder Eisenmangels auftreten [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3)].
Überempfindlichkeitsreaktionen
Weisen Sie Patienten oder ihre Betreuer an, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn bei ihnen während der Einnahme von CUVRIOR ein Hautausschlag oder eine andere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt [see Warnings and Precautions (5.4)].
Vermarktet von: Orphalan, 159 N. Sangamon St, Suite 200 & 300, Chicago, IL 60607
Hergestellt von: Delpharm Evreux, 5, rue de Guesclin, 2700 Evreux, Frankreich
CUVRIOR ist eine Marke von Orphalan SA
©2022 Orphalan SA, alle Rechte vorbehalten.
HAUPTANZEIGEFELD – Blisterpackung mit 72 Tabletten
NDC 81802-001-72
Nur Rx
Cuvrior™
(Trientintetrahydrochlorid)
Tablets
300 mg
Orphalan
72 Tabletten (9 Kartons mit 8 Tabletten)
| CUVRIOR Trientintetrahydrochlorid-Tablette, filmbeschichtet |
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| Etikettierer – Orphalan SA (263303972) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| Delphim Evreux | 573370603 | HERSTELLEN (81802-001), VERPACKEN (81802-001), ANALYSE (81802-001) | |